? 一般滴加在碱性水溶液中进行
例如：抗高血压药甲基多巴（Methyldopa）中间体（8）、消炎镇痛药奈普生（Naproxen）中间体（9）等的合成
MeOHOCHOMe2SO4/NaOH回流，2hMeOMeO(8)Me2SO4/NaOHCHO(85%)(86%)MeO(9)HO75~80,1h
★工业应用举例一：藜芦醛的工业合成
藜芦醛主要用于合成维拉烟肼、甲基多巴、甲基多巴乙酯、卡比多巴和二氨藜芦啶
CHOOCH3OCH3
理化性质：熔点43-45℃，沸点281℃/101.3kPa；210℃/7.06kPa；155℃/1.33kPa。与乙醇和乙醚混溶，微溶于热水，在光的作用下可被氧化成藜芦酸。 制备方法： （一）反应原理
CHO(CH3)2SO4OCH3OHOCH3NaOHCHOCH3SO4NaOCH3H2O
（二）流程方框图
30%液碱香兰醛水硫酸二甲酯甲苯反应水层
回收甲苯萃取相蒸馏减压蒸馏产品萃取投料比（质量）
香兰醛：硫酸二甲酯：水：30%碱液：甲苯=（1.23～1.8）：1.32：1.97：（5～6） （三）、操作过程
在反应釜内加入水，开启搅拌及蒸气加热系统，当水温升至60℃时，加入香兰醛搅拌成浆状，再慢慢以细流状加入1/15碱液。加毕，搅拌10分钟，并加入1/15硫酸二甲酯，继续搅拌15分钟，然后依次交替加入碱液和硫酸二甲酯（分10～15批加），整个反应过程中必须严格控制料液的pH值在7～9的范围内；温度则控制在60℃以下。加毕，继续搅拌30～60分钟。
反应结束后，冷却至25～35℃，静置分层，分去水层，有机层用5%的稀碱洗涤，再用30～35℃水洗涤至中性，最后用甲苯萃取，萃取相蒸馏。常压先蒸出甲苯和水（少量），再高真空蒸馏收集1.33kPa下154～155℃的馏分，即得产品。收率大于85%，含量大于等于99%（HPLC），熔点43～45℃。 （四）、注意事项
1、多批加料可减少硫酸二甲酯的用量，同时可减少副反应。
2、接近反应终点时，更应控制好料液的pH值，以减少副反应的发生。
3、反应温度不宜太低，以防香兰醛的钠盐沉淀析出，如果低于25℃则产物可能析出，但温度也不宜过高，否则硫酸二甲酯的用量需要增加。
4、分层时温度不宜低于25℃，以防产物析出，杂质等被结晶包住，而难以精制。 5、用稀碱洗涤的目的是除去未反应的香草醛。所得的洗涤液和水相合并，加酸中和使成微酸性，在冷却可析出香草醛（回收套用）。
6、如果省去甲苯萃取工序，直接冷却结晶，则可得含量95%～98%的藜芦醛。
7、为制备高纯度的藜芦醛，则所用的原料香兰醛含量必须高，至少应大于98.5%（熔点81～82℃）.
8、硫酸二甲酯为剧毒药品，操作工人必须戴防护手套和口罩操作，设备硬密封良好，严防蒸气漏出，液体溅出，车间保证通风良好。
工业应用举例二：萘夫西林中间体β
（一）反应原理
COOHOH(C2H5)2SO4KOH-乙氧基萘甲酸的生产过程
COOKOC2H5C2H5HSO4H2O
（二）操作过程
加入原料2-羟基-1-萘甲酸和37%的氢氧化钾，搅拌，控制温度在25～30℃，滴加硫酸二乙酯
加毕，升温至回流1.5～2.0h 再加入氢氧化钾甲醇溶液 升温至回流，并回流5～6h
稍冷却，将料液转移至稀释釜，继续搅拌，使其冷却至25℃，然后加水稀释结晶析出，
过滤。滤液酸化 （三）流程方框图
硫酸二乙酯37%KOH2-羟基萘甲酸甲醇 KOH水酯化稀释滤饼过滤废渣处理母液洗涤甲苯甲苯层分层回收水层酸化
（四）注意事项
1.工业生产上可用氢氧化钠代替氢氧化钾。
2.回收的2-羟基萘甲酸可作为下一批原料投入酯化釜反应
工作任务:
? 利用环氧烷类生产混合醚 ? 利用卤代烃生产胺类产品
学习目标:
? 理解环氧乙烷类烷基化剂在烷基化反应中的应用 ? 理解螯合酚及多元酚的选择性烷基化 ? 掌握Gabriel反应在药物合成中的应用
三、环氧烷类为烷基化剂
1.羟乙基化反应的概念：在酸或碱的催化下，环氧乙烷很易与水、醇和酚发生反应，在氧原子上引入羟乙基，此反应称为氧原子上的羟乙基化反应。 2.该反应的优点
优点：反应条件温和，速度快，反应压力也不高，可在常压或不太高的压力下进行。 3.生成产物
（1）酸催化：单分子亲核取代反应 若R为给电子基，生成伯醇 R为给电子基，生成伯醇
（2）碱催化：属于双分子亲核取代，生成仲醇 4羟乙基化反应在药物合成中的应用：
例一：抗高血压药盐酸贝凡洛尔（Bevantolol Hydrochloride）中间体（7）的制备
OHClCH3CH2ONHOCH2CHCH2ClCH3(7)OH
例二：抗巨细胞病毒药更昔洛韦（Ganciclovir）中间体（8）的制备
OCHCH2PhCH2OHCH2OCH2PhCHOHCH2OCH2Ph(HCHO)nHClCH2OCH2PhCHOCH2ClCH2OCH2Ph(8)ClCH2
例三：如药用辅料吐温-80（9）的制备
OCH2OCOC17H33OO/KOH/H2OCH2OCOC17H33O(CH2CH2O)pHHOOHOH(75.5%)H(OCH2CH2)mO(9 )O(CH2CH2O)nH
进行工业生产时的注意事项：
制备单醚时，产品可以用减压蒸馏法进行分离精制。 制备聚醚时，不能用精馏法分离精制，因此必须优选反应条件
四、螯合酚及多元酚的选择性烷基化
1．酚的螯合及其对烷基化的影响 （1）螯合酚的概念
当酚羟基的邻位有羰基存在时，羰基和羟基之间容易形成分子内氢键，此时由于六元环的稳定性使酚羟基的酸性降低，具有这种结构的酚即为螯合酚。
HOOCOHMeI/NaOHOHOCOMe
（2）解除螯合作用对酚的氧烷基化影响的办法：应用芳磺酸酯和硫酸酯为烷基化试剂，在激烈的条件下可以甲基化有螯合作用的酚 例如：
HOOTsOMe/MeOH180℃, 20minOOMe(100%)OO
2．多元酚的选择性烷基化 （1）多元酚的烷基化
在进行多元酚的烃化时，为了避免C-烃化副产物，必须注意选择适当的条件。
例如：如间-苯三酚在强碱液中滴加碘甲烷，得到以碳-甲基化为主的产物；如果将间-苯三
酚与碘甲烷预先溶于甲醇中，在加热条件下滴加计算量的甲醇钠的甲醇溶液，得到的是以氧-甲基化为主的产物。
OHOH3CCH3ONaOHCH3HOOHOOCH3IHOCH3OH
OHOCH3CH3I/CH3OH(65%)H3COOCH3HOOHCH3ONa/CH3OH,
（2）选择性烷基化：由于具有螯合作用的酚较难烃化，所以，可以利用此性质对多元酚进行选择性烃化。
如：抗血小板药维脑路通（Troxerutin，曲克芦丁）的主要活性成分为（11），以芦丁（10）为原料用环氧乙烷进行羟烷基化反应得到。
HOOOMeMeI/NaOHMeOOOMeOHOOHO
工业应用实例
利用槲皮黄素（12）分子中7-位酚羟基酸性较强的特点可以进行选择性烷基化
OHHOOOHOHOHO(12)OAcOAc2O/AcONaOAcAcOOOAcOAc
OAcPhCH2Cl/K2CO3Me2CO PhCH2OOOAcOAcOAcO
第二节 氮-烷基化
★一、卤代烃为烷基化剂
1．伯胺的制备