第一章 绪论 1、 熟悉药剂学的一些概念
药物（drugs): 用以防治人类和动物疾病以及对机体生理功能有影响的物质。
药品（drugs): 用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症、用法和用量的物质。
?剂型(Dosage form)：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式。
?药物制剂（Preparations）： 为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种。 ?药物传递系统（Drug delivery system；DDS):新剂型
?药剂学(Pharmaceutics)：研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。
2、药物剂型的重要性（熟悉P6）
①剂型可改变药物的作用性质 ；②剂型能改变药物的作用速度 ；③剂型可降低（或消除）药物的毒副作用； ④剂型可产生靶向作用； ⑤剂型可影响疗效 3、剂型的分类 （熟悉）
?（一）按给药途径分类经胃肠道给药——口服制剂——溶液> 混悬液> 散剂> 颗粒剂> 胶囊剂> 片剂 ?（二）按分散系统分类； (三) 按制法分类；（四）按形态分类
4、药剂学的任务与发展（了解） （1）、任务
①药剂学基本理论的研究 ；②新剂型的研究与开发 ；③新辅料的研究与开发 （P9）；④制剂新机械和新设备的研究与开发 ；⑤中药新剂型的研究与开发 ；⑥生物技术药物制剂的研究与开发 ；⑦医药新技术的研究与开发 （2）、分支学科
工业药剂学（industrial pharmaceutics)；物理药剂学 (physical pharmaceutics)；药用高分子材料学(polymers in pharmaceutics)；生物药剂学(biopharmaceutics)；药物动力学 (pharmacokinetics ）；临床药剂学（clinical pharmaceutics)；医药情报学（Drug informatics) （3）、发展
格林制剂（汉代、张仲景）；第一代:丸、丹、膏、散等；第二代：片剂、胶囊、注射剂等；第三代：缓释、控释、靶向；第四代：自调节
5、 药典与药品标准 （掌握）
（1）、药典(Pharmacopoeia)——一个国家记载药品标准、规格的法典。
?特点：由国家药典委员会编写；由政府颁布执行，具有法律的约束力；收载疗效确切、副作用小、质量稳定的常用
药品及其制剂，明确规定其质量标准；在一定程度上反映出国家药品生产和医药科技的水平。
《中国药典》收载的品种是：医疗必需、临床常用、疗效肯定、副作用小、我国能工业化生产并能有效控制（或检验）其质量的品种。 现行版本：2005：一部：中药；二部：化药；三部 ： 生物制品
（2）、标准——《国家药品监督管理局药品标准》原部颁及现由国家SFDA新批准生产的药物及制剂的质量标准 外国药典：P12——美国药典（USP31版)；英国药典（BP2007版）；日本药局方（JP，第15版）；欧洲药典（EP,第5版）；国际药典（Ph．Int．） (3)、处方、处方药与非处方药 处方
?法定处方
?医师处方：指由注册的执业医师和执业助理医师（以下简称医师）在诊疗活动中为患者开具的、由取得药学专业技
术职务任职资格的药学专业技术人员（以下简称药师）审核、调配、核对，并作为患者用药凭证的医疗文书。处方包括医疗机构病区用药医嘱单。
?协定处方
处方药与非处方药
处方药（Prescription /Ethical Drug)是必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买并在医生指导下使用的药品； 非处方药（ Nonprescription Drug /Over The Counter，OTC）是由专家遴选的、不需执业医师或执业助理医师处方并
经过长期临床实践被认为患者可以自行判断、购买和使用并能保证安全的药品。 （4） 相关管理规范（熟悉）
?GAP （Good Agricultural Practice)；GLP（Good Laboratory Practice)；GCP （Good Clinic Practice) ?GMP（Good Manufacturing Practice)；GSP （Good Supplying Practice)；GUP （Good Utility Practice)
?
第3章 药物制剂的稳定性 3.1概念：表面活性剂(surfactant) ：能使表面张力急剧下降的物质。如肥皂水溶液。
?表面张力：使液体表面分子向内收缩至最小面积的这种力。
?界面吸附：表面活性剂溶于液体中时，被吸附于液体的表面，使溶液表面层的浓度大于溶液内部的浓度，这种现象称
为界面吸附。
?正吸附：表面活性剂在溶液的表面层聚集的现象。
?表面活性剂的作用原理： 由于其分子结构大都是长链的有机化合物，含有亲水基团和亲油基团，当被溶于水中时，
在低浓度时几乎被吸附于液体表面，其亲水基团插入水中，亲油基团向空中，从而改变了液体的表面张力。
3.2分类：①离子型表面活性剂 ：阴离子型活性剂 & 阳离子型活性剂； ②两性离子型 ； ③非离子型表面活性剂
?（A）阴离子型表面活性剂：起表面活性作用部分是阴离子，即带负电荷。 ?1、肥皂类：
1通式：(RCOO)n-Mn+脂肪酸盐 ○
②分类：一价金属皂(钾、钠皂)；二价或多价皂(铅、钙、铝皂)；有机胺皂(三乙醇胺皂) ③性质：具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。 ④应用：具有一定的刺激性，只供外用。
?2、硫酸化物：
①通式：R·O·SO3-M+硫酸化油,高级脂肪醇硫酸脂类。
②分类：硫酸化油(硫酸化蓖麻油称土耳其红油)；硫酸化脂肪醇脂(十二烷基硫酸钠,SDS、SLS) 。
③性质：可与水混溶，为无刺激的去污剂和润湿剂；乳化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一此大子阳离子药发生沉淀。 ④应用：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，用于外用软膏的乳化剂。
?3、磺酸化物：
1通式：R·○SO3-M+ ；
②分类：脂肪族磺酸化物，如二辛玻珀酸脂磺的钠；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠，常用洗涤剂；烷基苯磺酸化物；胆酸盐，如牛磺胆酸钠。
③性质：水溶性, 耐酸、钙、镁盐性比硫酸化物差, 不易水解。
④应用： 用作胃肠脂肪的乳化剂和单脂肪酸甘油酸的增溶剂；较好的洗涤剂。
?(B)阳离子型表面活性剂 起作用的是阳离子称阳性皂。
1、结构：含有一个五价氮原子;
2、特点：良好的表面活性作用，具有很强的杀菌作用; 3、应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。
4、常用药物： ①苯扎氯铵(洁尔灭)：常用浓度0.01-0.02%杀菌力强稳定可降低溶液的表面张力。 ②苯扎溴铵 (新洁尔灭)
?(C)两性离子型表面活性剂:
分子上同时具有正负电荷的表面活性剂，随介质的PH可成阳或阴离子型。
①分类及常用品种: 天然活性剂： 阴离子部分—磷酸型； 阳离子部分—季胺盐类。
合成活性剂： 阴离子部分—羟酸盐型、硫酸脂、磺酸盐、磷酸脂。 阳离子部分—胺酸、季胺盐；
常用品种：卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型两性离子型表面活性剂。 最大优点：适用于任何PH溶液，在等电点时也无沉淀。
?②性质：碱性水溶液中呈阴离子性质，起泡性良好、去污力亦强；酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力很强，毒性小。
?(D)非离子型表面活性剂：在水溶液中不是解离状态故称之。
?1、结构组成：①亲水基团 (甘油、聚乙二醇、山梨醇)；②亲油基团(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基)；③酯
键、醚健。
?2、性质： 毒性，溶血作用较小，化学上不解离，不易受电解质，pH值的影响；能与大多数药物配伍，应用广泛（外
用、内服、注射）。
?3、常用品种
?①脂肪酸甘油酯 主要有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯。
性质：不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸。 应用：HLB3~4，表面活性弱，主要用作W/O型辅助乳化剂。
?②蔗糖脂肪酸酯：简称蔗糖酯 简称蔗糖酯， 是蔗糖和脂肪酸反应生成的一大类化合物，属于多元醇型非离子表
面活性剂。
根据脂肪酸取代数不同分为：单酯、二酯、三酯及多酯。
性质：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、碱及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。 应用：HLB5~13，表面活性弱，主要用作O/W型乳化剂、分散剂。
?③脂肪酸山梨坦：司盘类[Spans] 即脱水山梨醇脂肪酸酯——山梨糖醇及其单酐和二酐+各种脂肪酸→Spans(混合物)
根据脂肪酸品种数量不同分为： span20/40/60/65/80/85
应用：HLB1.8~3.8，因其亲油性较强，一般用作水/油乳剂的乳化剂。用于搽剂，软膏，亦可作为乳剂的辅助乳化剂。
?④聚山梨酯(polysorbate)：吐温[Tweens] ， 即聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯 ——脱水山梨醇脂肪酸酯+环氧乙烷→
Tweens(亲水性化合物)
因也有一次和二次脱水，故为混合物。应用：亲水性大大增加，为水溶性表面活性剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。
?⑤聚氧乙烯脂肪酸酯：卖泽类[Myrj] 系聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯。 通式：R·COO·CH2(CH2O CH2)nCH2·OH
因n不同，产品常用的有： Myri-45 -49 -51 -52 -53
应用：具有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。 常用的有polyoxyethylene 40 stearate(聚氧乙烯40硬脂酸酯)。
?⑥聚氧乙烯脂肪醇醚 系聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚。 通式:R·O·(CH2O CH2)nH
产品有: 1）苄泽类(Brij)，如Brij-30 和-35分别为不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物，n为10-20时作油/水乳化剂 。
2）西土马哥(Cetomacrogol)为聚乙二醇与十六醇的缩合物。 3）平平加O(Peregal O)为15单位氧乙烯与油醇的缩合物。
4）埃莫尔弗(Emlphor)为一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成。
Emlphor易溶于水和醇及多种有机溶剂， HLB12~18，具有较强亲水性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。
如Cremophore EL为聚氧乙烯蓖麻油甘油醚，氧乙烯单位为35~40，HLB12~14。
?⑦聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 即泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普流罗尼克类(Pluronic)。 通式：
HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH
性质：为淡黄色液体或固体；分子量1000~14000；HBL0.5~30；随聚氧丙烯比例增加，则亲油性增强；
随聚氧乙烯比例增加，则亲水性增强；具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能
力较弱。
特点：对皮肤无刺激和过敏性， 对粘膜刺激性很大，毒性中较小，Poloxamer118 (pluronic68)可作为o/w型乳
化剂，是目前用于静脉乳剂少数合成的乳化剂之一，用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。 (P236 tab 10-1)。
3.3基本性质：
一、物理化学性质
（一）表面活性：液体表面上的分子并不像其内部分子一样完全被其他同样的分子所包围，因此溶液内部的分子对表
面的分子施加一个向液体内部的净作用力，这种力使表面有收缩的趋势，即表面张力。表面活性剂在较低浓度时，几乎完全吸附在溶液表面形成单分子层，可降低溶液的表面张力。
（二）表面活性剂胶束
胶束（micelles)：当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着
水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子，称为胶束。
临界胶束浓度（ critical micelle concentration, CMC）：开始形成胶束的浓度，与物质的结构、组成有关。 缔合胶体：由于胶束的大小约在 30-80A， 在胶体分散范围并且有胶体溶液的一些特性，故称为缔合胶体。 （三）亲水亲油平衡值[HLB] (hydrophile-lipophile balance)
HLB系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。 数值范围：HLB0~40，其中非离子表面活性剂HLB0~20，即石蜡为0，聚氧乙烯为20。 HLB值计算：非离子表面活性剂的HLB具有加和性。
? (1) 对非离子型表面活性， 可能过经验式求得: HLBab=(HLBa3Wa+HLBb3Wb)/(Wa+Wb)
? (2)理论计算法：如果HLB值是由表面活性剂分子中各种结构基团贡献的总和，则每个基团对HLB值的贡献可
用数值表示，此数值称为HLB基团数(group number)。 HLB=∑(亲水基团HLB)+∑(亲油基团HLB)+7
（四）表面活性剂的增溶作用
1、胶束增溶： 状胶束—层状胶束) → 双分子层/微乳 → 反相胶束 → 表面活性剂浓溶液 润湿→(增溶→乳化→微乳化→缓释) →二次增溶→溶剂 2 、温度对增溶的影响 1)温度对增溶存在三方面的影响：影响胶束的形成；影响增溶质的溶解；影响表面活性剂的溶解度溶质的溶解。 2)Krafft点 ：对于离子表面活性剂，温度上升主要是增加增溶质在胶束中的溶解度以及增加表面活性剂的溶解度。 当温度升高至某一温度时，离子表面活性剂在水中的溶解度急剧升高， 该温度称为krafft点，相对应的溶解度即为该离子表面活性剂的临界胶束浓度(CMC)。 krafft点是离子表面活性剂的特征值. krafft点亦是离子表面活性剂应用温度的下限，即只有高于krafft点，表面活性剂才能更大地发挥作用。 3)浊点或昙点(cloud point) ：对聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈的脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活剂溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊，此现象称为起昙，此时温度称为昙点。 举出常见的聚氧乙烯型非离子表面活性剂？如卖泽类、苄泽类、伯咯沙姆等。 二、表面活性剂的生物学性质 （一）对药物吸收的影响： 表面活性剂的存在可能增加药物吸收，也可能降低药物的吸收。 若药物系被增溶在胶束内，且能顺利从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠粘膜融合，则可增加吸收，如吐温80促进螺内酯口服吸收。 ? 溶解生物膜脂质增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收，如SDS改进头孢菌素钠、四环素、磺胺脒、氨基苯磺 酸等的吸收。 ? 形成高粘度团块，降低胃空速率，增加药物吸收，如吐温80 和吐温85能增加一些难溶性药物的吸收。但聚氧 乙烯类和纤维类表面活性剂增加胃液粘度而阻止药物向膜面扩散，药物吸收随粘度上升而下降。 ? 浓度亦有重要影响，如0.01%吐温80可增加司可巴妥吸收，而1%吐温80反而降低了司可巴妥吸收。 （二）表面活性剂与蛋白质的反应 （三）表面活性剂的毒性（P268 tab 10-7) 1、表面活性剂毒性大小：一般是阳离子型>阴离子型>非离子型 2、口服给药呈慢性毒性：大小顺序也是阳>阴>非，非离子型表面活性剂口服相对是设有毒性的。 3、静脉给药与口服比较具有较大的毒性。 4、阴、阳离子表面活性剂不仅毒性较大，而且有溶血作用。非离子型表面活性剂也有溶血作用，但一般较小。 吐温类的溶血作用常比其它聚氧乙烯类表面活性剂小，溶血作用的顺序：聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯烷芳香醚>聚氧乙烯脂肪酸类>吐温类 吐温类的溶血作用是：Tween-20>Tween-60>Tween-40>Tween-80 。 5、外用：对表面活性剂毒性方面产要求可以降低，都可采用，仍以非离子型的对皮肤，糊膜的刺激性为最小。 （四）表面活性剂的刺激性：虽然各类表面活性剂都可以用于外用制剂，但长期应用或高浓度使用可能出现皮肤或黏膜损害。 3.4表面活性剂的应用 （一）、增溶剂： ?①增溶：系指物质由于界面活性剂胶团的作用，而增大溶解度的过程。 ?②增溶剂：用于增溶的表面活性剂，用非离子型表面活性剂作增溶剂的最适HLB值为15-18。 ?③增溶作用举例：煤酚皂溶液：煤酚+水-----煤酚 （二）、乳化剂（Emulsifiers） ?在油、水混合液中，加入界面活性剂后，界面活性剂分子定向排列在油与水的界面上，使油-水界面张力降低，并在 分散相液滴的周围形成了一层保护膜，防止了分散相相互碰撞时的聚结合并，这一过程称为乳化，加入的表面活性剂叫作乳化剂。 ?表面活性剂的HLB值，可决定乳浊液的类型，通常选用HLB值为3~8的表面活性剂作为水/油型乳化剂；选用HLB 值8~16的表面活性剂作为油/水型乳化剂.。 ?每种被乳化的油，均有最适宜的HLB值，欲制成最稳定的乳浊液，应选择该油相所需的HLB值所对应的表面活性 剂作用乳化剂。 （三）、润湿剂(Wetters) ?①润湿：表面活性剂可降低疏水性固体药物和润湿液体之间的界面张力，使液体能粘附在固体表面，改善其润湿作 用。 ?②HLB值7~9，并有适宜溶解度的表面活性剂，可作润湿剂使用。 （四）、起泡剂与消泡剂 ?起泡剂(foaming agent)：表面活性物质降低了液体的表面张力，增加了液体的粘度，并使泡沫稳定之故。 ?消泡剂(antifoaming agent)：用来消除泡沫的物质，因其表面活性大，可吸附在泡沫的表面上，取代原来的起泡剂，由 于本身碳链短不能形成坚固的液膜，使泡沫破坏。 如：C5-6醇或醚，硅酮以及其它HLB值在1.5-3的表面活性剂。 （五）、去垢剂(detergent)：用于去除洗垢的表面活性剂。 ?去垢作用：开始→润湿→反絮凝、分散、混悬、乳化、增溶、起泡→洗垢洗去。 ?HLB 13~16 的表面活性，可用作去垢剂或洗涤剂。 （六）、消毒剂和杀菌剂 ?大多数阳离子表面活性剂[如苯扎氯胺、苯扎溴胺] 和两性离子表面活性剂[如Tego MHG (十二烷基双(氨乙基) -甘氨 酸盐酸盐)， 又称 Dodecin HCl] ，以及少数阳离子表面活性剂[如甲酚皂、甲酚磺酸钠]可用作消毒剂。 ?原理：与细菌生物膜蛋白质作用使之变性。 ?应用：皮肤、伤口、粘膜、器械和环境消毒。 第5章 药物制剂的稳定性 一、制剂中药物的化学降解途径 （一）水解 酯类（普鲁卡因、盐酸丁卡因、羧酸酯类) 酰胺类（ 氯霉素、青霉素、头孢菌素、巴比妥类）