第十四章 流变学基础——主要内容 一、流变学的基本概念
流变学（rheology）：指研究物体变形(deformation)和流动(flow)的科学。把固体和液体的性质结合为整体作为对象进行研究。
变形（deforming）：对某一物体外加压力时，其内部各部分的形状和体积发生变化，即所谓的变形
流动（flowing）：是液体和气体的主要性质之一，流动的难易程度与流体本身的粘性（viscosity）有关。流动也可视为一种非可逆性变形过程。实际上，多数物资对外力表现为弹性（elasticity）和粘性双重特性，称为粘弹性（viscoelasticity）物质。
流变性：物体在外力作用下表现出来的变形性(deformation)和流动性(fluidity)
内应力（stress）：对固体施加压力，固体内部存在一种与外力向对抗的内力使固体保持原状。此时在单位面积上存在的内力。
弹性（elasticity）：对于外部应力而产生的固体变形，当去除其应力时恢复原状的性质。可逆性变形称为弹性变形（elastic deformation）,而非可逆性变形称为塑性变形（plastic deformation）。 二、流变性质 （一）牛顿流体
1、概念：遵循牛顿黏性定律的液体。
2、特点：牛顿液体的切变速度D与切变应力S之间如图（a）所示，呈直线关系，且直线经过原点。 3、主要为低分子溶液或高分子稀溶液 （二）非牛顿流体
1、塑性流动(plastic flow)
塑性流动的流动曲线如图（b）所示，曲线不经过原点，在横轴切变应力S轴上的某处有交点，将直线外延至横轴，在S上某一点可以得屈服值或致流值。
当切变应力达不到屈服值以上时，液体在切变应力作用下不发生流动。当切变应力增加至屈服值时，液体开始流动，切变速度D和切变应力S呈直线关系。
高浓度乳剂、混悬剂、单糖浆
2、假塑性流动（pseudoplastic flow）
假塑性流动或假黏性流动的流动曲线如图(c)所示。随着S值的增大黏度下降的流动现象称为假塑性流动。
甲基纤维素、西黄蓍胶、海藻酸钠等链状高分子的1%水溶液表现为假塑性流动。这种高分子随着S值的增大其分子的长轴按流动方向有序排列。因此，可以减少对流动的阻力。 3、胀性流动（dilatant flow）
曲线如图（d）所示，曲线经过原点，且随着切变应力的增大其黏性也随之增大，表现为向上突起的曲线称为胀性流动曲线（dilatant flow curve）。流动无屈服值；随D增大，体积和刚性增大，表观黏度增大。 淀粉浆大约在40-50％的浓度范围才表现出明显的胀性流型 4、假黏性流体
流体无屈服值；随剪切速率D的增大，其表观黏度减小，流动曲线为凸向剪切应力S轴方向，并且经过原点的曲线。 西黄耆胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素等溶液，浓度为1%时属于假黏性流动流体。 三、触变性
触变性(thixlotropy)：随着切变应力的下降，黏度下降的物质，即在等温条件下缓慢地恢复到原来状态的现象
影响触变性的因素：pH、温度、聚合物浓度、聚合物的联合应用、聚合物结构的修离子的加入、其他辅料的添加 四、流变性测定法
第一种方法是不随时间变化的静止测定法，即r0一定时，施加应力S0。只适用于牛顿流体（一点法）。
第二种方法为转动测定法。对于胶体和高分子溶液的黏度如下式所示，其变化主要依赖于切变速度。
对于非牛顿流体必须用可以测得不同切变速度的黏度计进行测定（多点法）。
①落球黏度计法：在含有一定温度试验液的垂直玻璃管内，使具有一定密度和直径的玻璃制或钢制的圆球自由落下，通过测定球落下时的速度，可以得到试验液的黏度。 ②旋转黏度计法
五、流变学在药剂学中的应用 1、药物制剂的流变性质
稳定性、可挤出性、涂展性、通针性（通过针头后看性质变化）、滞留性、控释性 2、对工艺的影响
①工艺过程放大②混合作用
第8章 药物制剂设计 一．给药途径和剂型的确定
1．临床用药对给药途径与剂型的要求 1）口服给药
特点：方便、安全。一般不能迅速起效。有些药物对胃肠道有刺激性或在胃肠道降解失活。 剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂以及溶液剂、混悬剂、乳剂等。 口服给药对剂型设计的要求：
①在胃肠道吸收良好，制剂有良好的崩解、分散、溶出及吸收； ②避免胃肠道的刺激作用； ③克服首过作用；
④具有良好的外部特征，如外观、味道等； ⑤适用于特殊用药人群，如老年人、小儿等。 2）注射给药
特点：起效快，吸收完全，迅速发挥药理作用。使用不便，可能有疼痛或刺激性。 剂型：溶液剂、混悬剂、乳剂及粉针剂等。
溶液型注射剂速效，混悬型注射剂长效，注射用微球、脂质体等特殊的混悬型注射剂靶向、长效或缓释 剂型设计的要求：
①稳定性②溶解性③安全性，无菌、无热原，不会引起溶血等④刺激性 3）皮肤给药
特点：给药方便、安全、缓和，并可随时根据需要中断给药。
剂型：软膏剂、凝胶剂、洗剂、搽剂以及气雾剂、喷雾剂、贴剂、硬膏剂等。 对制剂的要求：
①与皮肤有较好的亲和性、铺展性或粘着性； ②基本不影响皮肤的正常作用； ③对皮肤无明显的刺激作用；
④考虑不同用药目的及用药部位的影响等。 4）粘膜及腔道给药
局部治疗：眼、鼻腔、口腔、耳道、阴道及直肠等 全身治疗：口腔、鼻腔、直肠及阴道等
常用剂型：滴剂、软膏剂、气雾剂与喷雾剂、膜剂等，直肠、阴道及口腔给药还可以采用栓剂、片剂等剂型。 特点：给药面积小、粘膜较敏感易受刺激、粘膜通透性好。 要求：制剂体积小、剂量小、刺激性小
2．药物的理化性质对给药途径与剂型的要求 1）药物的溶解度
易溶于水的药物：各种途径给药 难溶于水的药物：溶出 2）药物的脂溶性
油/水分配系数，油相通常为正辛醇。油/水分配系数适中，药物透过生物膜转运和吸收就越容易。 3）药物的稳定性
较稳定的剂型，选择适当的包装。 二．制剂设计的基本原则
1．安全性：药物制剂的安全性问题主要来源于药物本身，也与制剂的设计有关。 2．有效性：药物的有效性除了由药物结构决定外，还与剂型因素有关。 3．稳定性
4．可控性：质量可控
5．顺应性：选择适宜剂型、辅料及工艺，尽量降低成本，简化制备工艺 三．剂型与药物吸收 1．固体制剂与药物吸收
吸收主要受到溶出过程和透过生物膜转运过程限制 溶出过程——为脂溶性、溶出较慢药物的限速步骤 跨膜转运——为水溶性好、溶出速率大药物的吸收限速过程
影响药物吸收的剂型因素：1）药物的理化性质；2）药物的不同固体剂型， 一般来说，药物溶出及吸收的顺序为：散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片；3）制剂的处方组成及添加剂。 2．液体制剂与药物吸收
混悬剂、乳剂的吸收与粒子大小有关。
血管内给药不存在吸收过程；肌内注射吸收较迅速且完全； 眼部给药的溶液剂的吸收与粘度有关。 3．皮肤、粘膜给药制剂与药物吸收
影响吸收的主要因素：1）膜的生理特性或皮肤状态；2）药物的分子量、脂溶性；3）吸收促进剂；4）给药系统的性质。
四．制剂的评价与生物利用度 1．毒理学评价 2．药效学评价
3．药物动力学与生物利用度研究
生物利用度是评价制剂中药物吸收的速度和程度。是保证药品内在质量的重要指标
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。 五．制剂设计中药物的理化性质的测定 （一）溶解度和pKa
大多数药物是有机弱酸或弱碱性化合物。 弱酸性药物：pH - pKa = log[A-]/[HA] 弱碱性药物：pKa - pH = log[BH+]/[B]
（二）油水分配系数（partition coefficient） 判断亲脂性特性：Ko/w = 油中药物浓度/水中药物浓度 药物的浓度是指非离解型药物的浓度。 （三）熔点和多晶型（Polymorphism）
有的药物结晶，由于晶格内分子排列形式不同而存在一种以上的晶型，称为多晶型现象。 稳定型——溶解度小，熔点高
亚稳定型——熔点低，溶解度高，溶解速度快 不稳定型——易转化为稳定型 （四）吸湿性
绝大多数药物在RH 30%～45%（室温下）时吸湿性较低，在此条件下贮存的药物较为稳定。 （五）粉体学性质
粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性 六．申报新药制剂的内容
药品注册申请包括：新药申请、仿制药申请和进口药品申请及其补充申请和再注册申请。
新药申请：未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。 仿制药申请：生产已经由国家药品监督管理局颁布的正式标准的药品注册申请。 进口药品申请：在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。
补充申请：新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正的注册申请。
第九章 液体制剂
?1、掌握液体制剂的概念、分类及应用特点。
概念：将药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系。 分类：1）按分散系统分——A、溶液剂：r < 1 nm
B、高分子溶液剂： 1 < r < 100 nm 均相液体制剂
C、溶胶剂： 1 < r < 100 nm 胶体溶液型液体制剂 D、乳剂： r > 100 nm 非均相液体制剂 E、混悬剂：r > 500 nm
2）按应用方法分——A、内服液体制剂——如合剂、混悬剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、滴剂、醑剂。 B、外用液体制剂——(1)皮肤用，如洗剂、搽剂。红药水，紫药水
(2)五官科用，如洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、滴鼻剂、含濑剂、滴牙剂。 (3)直肠、阴道、尿道，如灌肠剂、灌洗剂。 C、注射用液体制剂
应用特点： 优点： 1、药物的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效。 2、引湿性药物或对胃有刺激性药物制成溶液较为适宜（如KI口服液)。 3、给药途径广泛，可用于内服，也可用于皮肤和粘膜。
4、便于分取剂量，服用方便。 5、某些药物制成液体更能合理地发挥作用。
缺点：稳定性差、易发霉、包装要求较为严格、不易携带和运输、非水溶剂均有药理作用、成本高、易产生配伍变化等。
?2、掌握增加药物溶解度的方法。 方法：a、制成盐类；b、更换溶媒或选用复合溶媒；c、加入助溶剂；d、添加增溶剂。
?3、液体制剂的常用溶剂
①极性溶剂：溶解无机盐、有机药物
水：无机盐、有机药物、生物碱盐甙类、糖类、蛋白质等－使用蒸馏水或注射用水－不稳定、霉变 甘油：口服或外用，能与水、乙醇、丙二醇等互溶，外用居多，滋润、延长药效、减少刺激、防腐 二甲基亚砜：DMSO，溶解范围广，能与水、乙醇、丙二醇、甘油等互溶，有透皮作用 ②半极性溶剂：溶解有机药物
乙醇：能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分，易燃易挥发、且有生理活性，防腐。
丙二醇：粘度低，溶解很多有机药物、可口服和肌注、有促渗作用，可延缓药物水解，增加稳定性。 聚乙二醇：分子量1000以下液体，能溶解水溶性无机盐和水不溶性有机药物、性质稳定，有稳定作用。 ③非极性溶剂：溶解非极性药物
脂肪油：能溶解多数油溶性药物，易酸败，易与碱性药物反应。多用作外用制剂与肌注用溶剂
液体石蜡：溶解生物碱、挥发油等非极性药物，易氧化，有润肠通便的作用，多作口服制剂与外用搽剂。 醋酸乙酯：能溶解挥发油、甾体等油溶性药物，易燃、易挥发，多为外用搽剂。 ? 液体制剂常用附加剂 (一) 增溶剂 (solubilizer) 聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸 (二) 助溶剂 (hydrotropy agent) 指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。这第三种物质称之为助溶剂。一般为低分子化合物 形成可溶性分子络合物、形成复盐、形成分子缔合物 (三) 潜溶剂 (cosolvent) 能与水形成潜溶剂的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 (四）防腐剂（preserative） 1、羟苯烷基酯类parabens，尼泊金类
在酸性、中性溶液均有效，在酸性溶液中作用较强，碱性较弱。C↑，抑菌作用↑，溶解度↓。
混合使用，常用甲、乙、丁酯，配合使用，浓度0.01～0.25％。避免和聚山梨酯类、聚乙二醇类、铁、强酸、弱碱、塑料合用。
2、苯甲酸(钠)Benzoic Acid & Sodium Benzoate：
溶解度大(0.29％)，酸性环境（pH3-5）中防腐效果好，用量0.03～0.1％(pH超过5时用量应大于5％)。 3、山梨酸Sorbic Acid：光氧气水中均不稳定，应与苯酚或没食子酸合用(增加其稳定性)，适用pH值为4。 4、苯扎溴铵 Benzalkonium Bromide：新洁尔灭，阳离子表面活性剂，酸碱中稳定，使用浓度为0.02~0.2%。 (五）矫味剂flavouring agents 甜味剂Sweet agent：蔗糖、单糖浆、甜菊甙、糖精钠、阿司巴甜(阿司帕坦) 芳香剂Spices flavers：香精和香料(天然和人工合成) 胶浆剂：一定浓度的高分子溶液与甜味剂合用
泡腾剂：产生二氧化碳的酸碱系统与甜味剂和香精香料合用 (六）着色剂coloring agents 改善外观，识别浓度、用法 天然色素：无毒植物性和矿物性色素
合成色素：含有毒物质，价格低廉、色彩鲜艳，用量不宜过多