（二）氧化
酚类：肾上腺素、左旋多巴、水杨酸钠 烯醇类：维生素C 芳胺类：磺胺嘧啶钠 吡唑酮类：氨基比林、安乃近 含不饱和碳键：油脂、维生素A、D (三）光降解
药物分子受光线（辐射）作用使分子活化而产生分解，此种反应叫光化降解 。
光能激发氧化反应，加速药物分解。由于氧化反应常可由光照引发，因此光降解常伴随氧化反应，但光降解并不仅限于氧化反应。
最典型的例子是硝普钠，避光放置时其溶液剂至少可贮存1年，但在灯光下其半衰期仅为4h。 光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、维生素A、辅酶Q10等。 （四） 其它反应
1. 异构化 （光学、几何）
光学异构化是指化合物的光活性异构体之间发生了相互的转变，可分为外消旋化作用和差向异构作用。 （左旋肾上腺素）（四环素 ） 几何异构化是指化合物的顺反式之间发生了转变，从而使药物的生理活性发生了变化。（维生素A ） 2. 聚合 是两个或多个分子结合形成复杂的分子的过程 。（氨苄青霉素 ）
3. 脱羧 一些含羧基的化合物，在一定条件下失去羧基放出CO2的反应。（对氨基水杨酸钠 、普鲁卡因 ） 4. 脱水 糖类、红霉素、前列腺素E1 前列腺素E2 5. 和其他药物成辅料的作用
二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 （一）处方因素
1. pH值的影响(专属酸碱催化的影响) K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] pH值很低时，主要是酸催化 lgK= lgKH+ - pH pH值很高时，主要是碱催化 lgK= lgKOH-+lgKw + pH
? 稳定化方法：
1、确定最稳定的pH值（pHm) ①计算法
kOH?11pHm?pKw?lg22kH? ②试验法: 配制不同pH的溶液，在较高温度下进行加速试验，作lgk~pH图。 2、调节溶液pH值--- 加入 pH调节剂：
盐酸、氢氧化钠；药物性质相似的酸或碱；缓冲溶液：磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐 注意药物溶解度、稳定性与疗效的关系 2. 广义酸碱催化的影响
根据广义酸碱催化理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的叫广义的碱。 药物可被广义酸碱催化水解。 ? 稳定化方法：
选用无催化作用的缓冲系统或尽可能低浓度的缓冲剂。
醋酸盐、枸缘酸盐可催化水解氯霉素；HPO42-可催化水解青霉素钾盐；阴离子可催化水解毛果芸香碱
3. 溶剂的影响
溶剂的介电常数对带电荷药物稳定性的影响可用下式表示：
lgk?lgk??k'ZAZB? ε：溶剂介电常数
药物与攻击离子的荷电相同，ZAZB＞0 ε↑，k↑ 即药物分解速度↑ 药物与攻击离子的荷电不同，ZAZB＜0 ε↑，k↓ 即药物分解速度↓ 4. 离子强度的影响
离子强度（加入的电解质）对药物降解速度的影响
lgK?lgK0?1.02ZAZB?
药物离子和电解质离子带同种电荷（ZAZB＞0），电解质浓度↑，降解速度↑ 药物离子和电解质离子带异种电荷（ZAZB＜0），电解质浓度↑，降解速度↓ 药物为中性分子（ZAZB＝0），电解质浓度对降解速度没有影响 5. 表面活性剂的影响
易水解药物加入表面活性剂可提高药物稳定性，但有时亦使药物分解速度加快（表面活性剂在溶液中形成胶束，
包裹药物）
6. 处方中辅料的影响 固体制剂: 润滑剂、稀释剂 软膏、栓剂 : 基质 （二）外界因素 1. 温度
根据Van‘t Hoff规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2～4倍。 ? 稳定化方法：降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺 2. 光线
激发氧化反应，加速药物分解；光化降解 ? 稳定化方法：避光操作、包装与贮存 3. 空气（氧气）
空气溶解在药物溶液中或进入容器空间
? 稳定化方法：溶液或容器空间通入惰性气体；固体制剂采取真空包装；加入抗氧剂 4. 金属离子
催化自氧化反应，缩短氧化作用的诱导期
? 稳定化方法：选用高纯度的原辅料；操作过程避免使用金属器具；加入金属离子螯合剂 5. 湿度与水分
水是药物降解反应的媒介
? 稳定化方法：控制原料水分含量（﹤1%）；控制生产环境中的相对湿度；合理的生产工艺；包装材料的选择 6. 包装材料
包装材料有保护的功能（隔离作用和缓冲作用），要考虑是否与药物相互作用 分类：
①玻璃：应用最多的容器之一，理化性能稳定，不易与药物发生作用，气体透过性差，但透光性好
②塑料：选用无毒的。有穿透性（包括空气和空气中水分、内部的水分）、溶解性（增塑剂、染料溶于药物制剂中）、吸附性（药液中物质可被塑液吸附）、化学反应的发生 ③橡胶：存在穿透性、溶解、吸附等问题
④金属材料：常用锡和铝，阻隔性好，耐高温和低温 （三）药物制剂稳定化的其它方法
1、改变药物结构（制成难溶性盐、复合物、前体药物） 2、改变剂型（水不稳定药物制成固体制剂）
3、改进生产工艺（湿热不稳定药物，采用粉末直接压片或干法制粒，包衣工艺也要改变） 4、 应用制剂新技术（微囊化、包合物） 三、稳定性试验方法
影响因素试验、加速试验、 长期试验 （一）原料药
1. 影响因素试验（供试品1批置于开口容器中，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药物摊成≤10mm） 高温试验：60℃（ 40 ℃），10天
高湿度试验：25 ℃ ，RH 90% ±5%(75%±5%) , 10 天 强光照射试验：4500 ±500LX ，10天 2. 加速试验
供试品三批，市售包装：40 ℃± 2℃， RH 75%±5% ，于1，2，3， 6 个月取样检测；如6 个月内供试品经检测不符合制订标准，则在中间条件下,即30℃ ± 2℃ 、RH65%±5% 的情况下，加速试验6个月。
对温度特别敏感的药物：25 ℃± 2℃， RH 60±10%， 6个月 3. 长期试验
供试品三批，市售包装：25℃± 2℃， RH 60%±10%（30℃± 2℃， RH 65%±5%），于0，3，6，9，12， 18，24，36 个月取样检测。
对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置，制订在低温贮条件下的有效期。 （二）药物制剂
1. 影响因素试验: 考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件
除去外包装，置适宜的开口容器中，进行髙温试验、高湿度试验与强光照射试验。试验条件、方法、取样时间与原料药相同。 2. 加速试验
供试品三批，市售包装：40 ℃± 2℃， RH 75±5% ，于1，2，3，6 个月取样检测
在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件则应在中间条件下同法试验（ 温度30±2℃，相对湿度65%±5%）。
三个月资料可用于新药申报临床试验，六个月资料可用于申报生产。 对温度特别敏感的制剂：25 ℃± 2℃， RH 60±10%， 6个月
乳剂、混悬剂、软膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片剂与颗粒剂：30℃ ± 2℃， RH 60%±5% 半透性容器包装的制剂：40℃ ± 2℃，RH 25±5% 3. 长期试验
供试品三批，市售包装：25± 2℃， RH 60%±10% 或 30℃± 2℃，RH 65%±5%于0，3，6，9，12，18，24，36 个月取样检测； 6个月数据用于申报临床研究，12个月数据用于申报生产。 对温度特别敏感的制剂： 6℃± 2℃， 12个月
对于包装在半透性容器中的药物制剂：25°C 土2°C、RH40% ± 5% 或 30°C 士2°C、RH35%士5%
? 有效期统计分析：如3批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取其最短的为有效
期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。 四、 药物稳定性的加速试验研究方法
? 经典恒温法
理论依据:Arrhenius 指数方程: K=Ae- E/RTlgK??E?lgA2.303RT lgK ~ 1/T 线性回归，斜率 → 活化能 E T=298K → K25 t0.9 = 0.1054/ K25 实验设计：1. 确定含量测定方法2. 预实验设计实验温度与取样时间
数据处理 ：①lgC~ t 作图 →K ②lgK ~ 1/T 线性回归，斜率 → 活化能 E、t0.9 复习题
1、阿司匹林片能否以硬脂酸镁为润滑剂，为什么？
2、采用经典恒温法预测药物的有效期，其依据是什么？如何设计试验并写出药物的有效期计算式？ （假设药物的降解为表观一级动力学过程。）
3、药物制剂于40℃、RH75%条件放置6个月，若药品质量无明显变化，可暂订其有效期为2年。其依据是什么？
第6章 粉体学基础 1、 掌握粉体的密度、空隙率、吸湿性等概念
1.1粉体的密度：粉体的密度指单位体积粉体的质量。由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同含义。
粉体的密度据所指的体积不同分为真密度、颗粒密度、松密度。
真密度（true density，ρt)：指粉体质量W除以不包括颗粒内外空隙的固体体积（真体积Vt）求得的密度。即: ρt = W/vt；
颗粒密度(granule density, ρg )：指粉体质量除以包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积Vg所求得的密度，即： ρg = W/vg；
堆 (松,表观)密度(bulk density, ρb)：指粉体质量除以该粉体所占容器的体积V求得的密度，即：ρb = W/vb 振实密度（tap density）：填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的密度称ρbt。 比较： ρt ≥ρg ≥ ρbt ≥ ρb
1.2粉体的空隙率
空隙率（porosity）指粉体层中空隙所占有的比率。 总孔隙率ε总、间孔隙率ε间、内孔隙率ε内（P。330）
1.3粉体的吸湿性（moisture absorption）：固体表面吸附水分的现象。
空气中水蒸气分压p＞物料表面产生的水蒸气pw 吸湿 ；p＜pw 干燥（风干）；p=pw 动态平衡，此时含水为平衡水分
1、水溶性药物吸湿性：由曲线看出，相对湿度较低的环境下，吸湿量很少，而当空气中的相对湿度增大到某一定值时，吸湿量急剧增加，通常把吸湿量开始急剧增加的相对湿度成为临界相对湿度（CHR，critical relative humidity），CRH是水溶性药物固有的特征参数。
*CHR产生主要原因：在一定温度下，当空气中相对湿度达到某一值时，药物表面吸附的平衡水分溶解药物形成饱和溶液，此时物料表面产生的蒸气压小于空气中水蒸气压，因而物料不断吸湿，致整个物料不断润湿或液化，含水量急剧上升。
*水溶性药物混合物CRH：CRHAB=CRHA*CRHB
根据上式可知表明：1、物料的CRH越小越易吸湿。 2、制剂意义：吸湿性指标、控制环境、辅料选择
2、水不溶性药物吸湿性：随相对湿度变化而缓慢发生变化，没有临界点。水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。 1.4润湿性
1、概念：固体界面由固-气界面变为固-液界面
2、用接触角表示。接触角（contact angle）：液滴在固液接触边缘的切线与固体平面间的夹角。接触角越小润湿性越好，
最小为0°，最大180°。
Yong’s式：γs=γSL+γLcosζ γs、γSL、γL：固气、固液、液气界面张力 熟悉粉体的性质对制剂成型的影响
粉体的粒子大小对粉体的溶解性、可压性、密度、流动性等均有显著的影响。 分布不均会导致制剂的分剂量不准、可压性变化以及粒子密度变化等问题 。
2、 了解粉体性质测定的方法 3.1粒径的种类
3.1.1、几何学径 ：根据几何学尺寸定义的粒子径，一般用显微镜法、库尔特计数法等测定。 3.1.2、比表面积径 用吸附法或透过法测定粉体的比表面积后推算出的粒子径。
3.1.3、有效径 又称stokes径，用沉降法求得的粒子径，是指与被测粒子有相同沉降速度的球形粒子的直径。 常用以测定混悬剂的粒子径。 3.1.4、平均粒径
粒径的测定：传统粒径测量
①显微镜法 光学显微镜可以测定0.5－100μm级粒径，一般需测定200至500个粒子。药典第一法
②库尔特记数法 用该方法求得粒度分布。本法可以用于测定混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等的粒径分布。 ③沉降法 适用于100μm以下的粒径的测定。 ④筛分法 常用测定范围在45μm以上。药典第二法 “目”(P323) 粒径的测定方法与适用范围现代新技术：综合图像分析系统；静态光散射法；动态光散射法 粒径的测定方法与适用范围
3.2、粒子的比表面积
比表面积的种类：体积和重量比表面积 测定方法：气体吸附法和气体透过法 参考——吸附法(BET法) Sw=ANVm BET公式：P/V(P0-P)=1/VmC+(C-1)P/VmP0) Sw 为比表面积；Vm为在低压下粉体表面吸附氮气形成单分子层的吸附量 (mol/g)； A为被吸附氮气分子的截面积； N为阿伏伽德罗常数(Avogadro constant)； V为在P压力下粉体对气体的吸附量(mol/g)； P0为实验温度下氮气饱和蒸气压； C为常数。
3.3粉体流动性测定方法： ①休止角（angle of repose）
指粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时所受重力和粒子间摩擦力达到平衡而处于静止状态下测定的最大角。 休止角越小，流动性越好
休止角≤30°时流动性好，≤40°时满足生产过程中需要 方法：注入法、排出法、容器倾斜法
②流出速度：将一定量的粉体装入漏斗中，测定粉体从漏斗中全部流出的时间，时间越短，流动性越好
③压缩度：将一定量粉体轻轻装入量筒后测量最初最松的堆体积；采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终体积，计算最松堆密度和最紧堆密度，计算压缩度C=（最紧堆密度-最松堆密度）/最紧堆密度*100
压缩度是粉体流动性重要指标之一。＜20％流动性最好，压缩度增大，流动性下降；达到40-50％粉体很难从容器中自动流出
? 粉体流动性的影响因素与改善方法
①增加粒子大小：大颗粒有效降低粒子间的粘附力和凝聚力 ②粒子形态与表面粗糙度：球形粒子表面光滑，减少摩擦力 ③含湿量：适当干燥有利于减弱粒子间作用力 ④加入助流剂的影响：滑石粉、微粉硅胶 ⑤密度：粒子密度大有利于流动
测定方法光学显微镜电子显微镜筛分法沉降法粒子经(μm)0.5~0.001~40~0.5~200测定方法库尔特计数法气体透过法氮气吸附法粒子经(μm)1~6001~1000.03~1