?4、掌握混悬剂与乳剂的处方、制法与稳定性。 A、混悬剂（suspensions）
（1）混悬剂的定义：系指难溶性固体 药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系。
干混悬剂:按混悬剂的要求将难溶性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用前加水振摇，即迅速分散成混悬剂。
（2）处方：
1难溶性药物制成液体制剂；○2剂量超过溶解度；○3使药物产生缓释；○4毒、刺激性药物不宜制1）制备应满足条件：○成。
2）特点：分散度大，可提高难溶性药物的生物利用度，用于需缓释的药物，如挥发油、亲水性粉末 3）质量要求：
1粒子的沉降速度应缓慢；○2沉降后不应有结块现象，轻摇后应；○3迅速均匀分散；○4应有一定的粘度；○5外用混悬○
剂应容易涂布。
1磺胺嘧啶：100g； NaOH：16g ； ○2枸橼酸钠：50g；枸橼酸：29g ；○3单糖浆：400ml；4%尼泊金：10ml；例：○
4蒸馏水：适量 共制成1000ml。 写出各成分的作用，并简述制备过程。 ○
主药：磺胺嘧啶和NaOH，二者成盐（因为磺胺嘧啶难溶）；枸橼酸钠是絮凝剂，枸橼酸钠和枸橼酸构成缓冲体系，1和○2反应后又能生成极细粉末。单糖浆是助悬剂和矫味剂，尼属pH调节剂，二者混合后有结晶出现，所以需过滤。○铂金是防腐剂，蒸馏水是分散剂。
（3）混悬剂的制法：
1）原则：a)使粒度均匀，不易沉降，即使沉降，易再分散； b)控制絮凝 加入适量絮凝剂； c)加入助悬剂，保证助悬
剂与絮凝剂无禁忌
2）方法： a)分散法：“水飞法” 亲水性药物粉碎到一定细度、疏水性药物加入润湿剂先研匀 b)凝聚法：物理凝聚法 & 化学凝聚法
3）质量评价：○1微粒大小的测定：a)显微镜法；b)coulter计数法;
○2沉降容积比：比较两种混悬剂的稳定性或预测混悬剂的稳定性；
口服混悬剂（包括干混悬剂）沉降体积比应不低于0.90。
○4重新分散试验：优良混悬剂经贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，以保证服用时的均一性与分剂量的准确性。 ○5δ电位 δ电位测定仪； <25mv，混悬剂呈絮凝状态；50～60V，混悬剂呈反絮凝状态。
○6流变学：具有触变性的助悬剂对混悬剂的稳定十分有利，或者选用塑性或假塑性流动的混合高分子化合物。在未超
过粒子絮凝作用力和粒子间摩擦力之前，不产生流动。只有当切应力达到S0,微粒作相对运动，流动开始(切变稀化)，使用时用力振摇，可倾倒。
6）流变学：具有触变性的助悬剂对混悬剂的稳定十分有利，或者选用塑性或假塑性流动的混合高分子化合物。在未超
过粒子絮凝作用力和粒子间摩擦力之前，不产生流动。只有当切应力达到S0,微粒作相对运动，流动开始(切变稀化)，使用时用力振摇，可倾倒。
（4）混悬剂的稳定性：
??○3絮凝度β：评价絮凝剂的效果，预测混悬剂的稳定性。F值在0~1之间，F值愈大，混悬剂越不稳定。 F?F2r2??1??2?gV?9?1沉降速度：越小越稳定，Stokes定律： ○
可采取措施增加稳定性：V沉降速度，r微粒半径，ρ1 ρ2微粒、介质密度，ε介质粘度 混悬剂沉降速度越大，动力稳定性越小
? 增加动力稳定性：A、尽量减小微粒半径B、加入高分子助悬剂，增加介质的黏度，减小密度差，微粒也吸附助悬
剂分子而增加亲水性
2微粒荷电与水化：微粒荷电与水化阻止了微粒间的相互凝结，使混悬剂稳定。 ○
具有双电层和水化膜，加入少量电解质，破坏双电层和水化膜，亲水药物受此因素影响小，因本身具水化作用；
疏水性药物微粒水化作用很弱，对电解质更敏感。
3 絮凝flocculation与反絮凝:可降低混悬剂的沉降速度和程度,易再分散,微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，○
因而具有高的自由能。这种自由能总有向低能状态转变的趋势；根据△G＝σ界面张力（σs,l）；b) 降低表面积（△A）.
一般情况，微粒荷电，电荷的排斥力阻碍微粒产生聚集，若加入电解质使δ电位降低到一定程度（约－25mv），减少电荷排斥力，以至微粒形成疏松聚集体。此过程称为絮凝，此电解质称絮凝剂。
为得到稳定的混悬剂，一般应控制δ-电势在20~25mV内，使其恰好能产生絮凝作用。常用絮凝剂：枸缘酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。絮凝具有特点：沉降速度快、体积大、振摇后迅速恢复均匀的混悬状态。
向絮凝状态的混悬剂中加入电解质使变为非絮凝状态称反絮凝，此电解质称反絮凝剂。
絮凝剂与反絮凝剂的作用强弱一般为：阴离子＞阳离子；高价离子＞低价离子
4 结晶增长与转型 ○log中山大学药学院药剂室84s,l △A，△G的降低的途径：a) 降低表絮凝与反絮凝剂的加入对沉降的影响絮凝剂反絮凝剂慢浊小沉降速度上清液沉降物容积沉降物的性质快清大微粒保留完整的结构，多孔，容易再分散沉降物结块，微粒间无孔隙，不易再分散[结晶增长]混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致。放置过程中微粒大小处在不断变化中，可用O－F方程描述(r2< r1)
S22???11?????? s为药物溶度解；σ表面张力；ρ固体药物密度；M分子量。 S1?RT??r2r1?
即在放置过程中小的微粒不断溶解，大的微粒不断长大。会造成整个微粒分布向右移。r小和 r大相差越大，S小、 S大 相差就越大，结果小颗粒越变越小，大颗粒越变越大，沉降速度加快，稳定性下降。
小颗粒会填在大颗粒的空隙之间，底层微粒受上层微粒压力而被压紧，从而结成饼块，难以再分散。→混悬剂中颗粒大小要均匀，才有利于提高混悬剂的稳定性。 解决方法：提高固体颗粒的均匀度/加入抑晶剂 ⑤分散相的浓度、温度 浓度↑，稳定性↓
温度---溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、破坏网状结构?? (5)混悬剂的稳定剂
①助悬剂：增大介质粘度，降低微粒聚集速度；被药物微粒表面吸附，形成保护膜，防止微粒间聚集或晶型转变；或使混悬剂具有触变性，增加稳定性。 微粒的亲水性---防止结晶转型 低分子混悬剂：甘油、糖浆
高分子混悬剂 ：阿拉伯胶、MC、CMC-Na、触变胶→只用机械力（如振摇）而不加热，凝胶可变成溶胶，不须冷却，静置后溶胶变为凝胶。（等温互变）
②润湿剂：HLB 值 7-9。使疏水性药物具有较好的固—液二相结合状态
疏水性药物（如硫磺）不易被水润湿，且表面吸附有空气。加入润湿剂，吸附于微粒表面，增加亲水性和分散效果。 常用：Tween类、Span类、Poloxamer ③絮凝剂、反絮凝剂
常用的絮凝剂和反絮凝剂: 枸橼酸盐，酒石酸盐，磷酸盐，AlCl3等。同一电解质应用量不同可作絮凝剂和反絮凝剂。
B、乳剂（emulsions） （1）乳剂的定义：乳剂系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。
（2）乳剂的处方拟定：
1）基本组成：水相（W）、油相（O）和乳化剂。
类型：①O/W型：油成液滴分散于水中 ②W/O型：油为分散介质 ③复乳（multiple emulsion）:O/W/O或W/O/W 分类：普通乳、亚微乳、纳米乳
乳剂类型的确定（O/W，W/O）：看药物性质，若做成水凝胶，则用O/W，若做成缓释制剂，则用W/O（油包水） ? 判别乳剂类型：
性 质 O/W型 W/O型 稀 释 被水稀释 被油稀释 外 观 乳白色 近似油色 导电性 导电 几乎不导电 油性颜料 内相染色 外相染色 水性颜料 外相染色 内相染色
2）油相的选择：考虑所配制乳剂的成本和用途（注射、口服、外用） 3）乳化剂选择：a、根据乳剂的类型选择；
b、根据乳剂的给药途径选择：①口服乳剂；②外用乳剂；③注射用乳剂
1 最适HLB值——使用混合乳化剂。○2 混合乳化剂的HLB有加合性。 c、混合乳化剂的选择：○
注：考虑油相对HLB值的要求。非离子型乳化剂可以混合使用；非离子型乳化剂可与离子型乳化剂混合使用；阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用——反应！
混合物的HLBA·B计算公式：HLBAB = （WA*HLBA + WB*HLBB）/（WA+WB） 乳化剂分类：1. 表面活性剂类：阴离子型、非离子型、两性离子（卵磷脂）
2. 天然乳化剂： O/W，亲水性强，粘度大（稳定剂），可内服。能力弱（混合使用），需加防腐剂。有阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶
3、固体微粒乳化剂：固体粉末吸附于油水界面。接触角＜90，O/W；＞90 ，W/O
氢氧化铝、二氧化硅、氢氧化钙 W ：海藻酸钠、西黄蓍胶 O：蜂蜡、硬脂酸 4、辅助乳化剂：使乳剂稳定性↑：粘度↑ 、乳化膜强度?↑ 乳化剂性能：乳化能力强、稳定、无刺激 （三）乳剂的制备方法（1）干?法(4:2:1)水1（3）乳剂的制备方法： ．手工法2．机械法油相＋水相＋乳化剂乳剂油＋乳化剂（2）湿?法油水＋乳化剂（3）直接混合法油＋水＋乳化剂乳化机乳剂在机械力作用下形成乳剂：成形、粒度乳剂184中山大学药学院药剂室1、油中乳化法（干胶法）emulsifier in oil method 先将胶粉（乳化剂）与油混合均匀，加入水相制成初乳，再逐渐加水稀释至全量。 2、水中乳化法（湿胶法）emulsifier in water method
乳剂中山大学药学院药剂室将胶粉（乳化剂）先溶于水中，制成胶浆作为水相，再将油相分次加于水相中，研磨成初乳，再加水至全量。
3、新生皂法：
制备过程中两相界面发生反应，生成乳化剂 植物油中的有机酸 + 碱——生成皂类乳化剂 硬脂酸、油酸 + 氢氧化钙、氢氧化钠、三乙醇胺 4、两相交替加入法：
每次少量加入W或O相，乳化剂的用量多 ? 乳剂中药物的加入方法：溶解于亲和性大的液相中
油溶性药物---溶于油相；水溶性药物---溶于水；不溶性药物---研磨后再加
（4）乳剂的形成理论
1、形成的必要条件：①降低表面张力：乳滴分散↑---表面积↑ ---表面自由能↑---不稳定 加入乳化剂---表面张力↓---表面自由能↓---稳定
②形成牢固的乳化膜：加入适宜的乳化剂，显著降低表面张力，形成稳定的乳化膜阻止乳滴的合并 单分子乳化膜：表面活性剂类（强）；多分子乳化膜：天然乳化剂、粘度大；固体微粒乳化膜 2、影响乳剂类型的主要因素 （一）乳化剂的性质：
（5）乳剂的稳定性：分层、絮凝、转相、合并&破坏、酸败
1）分层：放置——出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析，分层的主要原因：密度差（由重力产生） 分层特点：轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态，（界面膜、乳滴大小没有变）－可逆过程，分层容易引起絮凝和破坏。
2）絮凝：乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。——乳剂合并的前奏。
絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）
絮凝特点：轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。加速分层速度，暗示着稳
定性降低。
3）转相：O/W型乳剂 W/O型乳剂
转相的原因：乳化剂的性质：O/W型乳剂中加入氯化钙 W/O型；
相容积比的变化： W/O型乳剂——ф50%~60%时易转相；O/W型乳剂——ф90%时易转相。 4）合并和破坏（不可逆的过程）合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏） 合并(coalescence)—— 乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。
乳剂的破裂（breaking or creaking）——乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。 5）酸败：光、热、空气、微生物等 变质乳剂，可用防腐剂和抗氧剂进行防护。
?5、熟悉低分子溶液剂的定义和性质
W/O，O/W，W/O/W，O/W/O 乳化剂的性质、HLB 亲水基、亲油基的大小
＜25％易分层、分散相超过60％易发生合并或转型，40%--60%较稳定
（二）相容积比的影响：油水两相容积之比
（1） 低分子溶液剂的定义：系指小分子药物以分子或离子状态分散
在溶剂中形成的均相的可供内服或外用的液体制剂。有溶液剂、芳香水剂（露剂，挥发性药物的饱和水溶液）、糖浆剂、甘油剂、酊剂（药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而成的澄清液体制剂，或流浸膏稀释）、醑剂（挥发性药物的浓乙醇溶液）和涂剂等。
（2） ①溶解度小、慢的：粉碎、加热、助溶、增溶②易氧化：放冷、抗氧剂③挥发药物：最后加 （3） 低分子溶液的性质：溶液中药物的分散度大，能较快地吸收，溶液为澄明液体。 ? 如何增加低分子药物的溶解度和增加低分子溶液的稳定性（见第二章跟第五章）
?6、熟悉高分子溶液与溶胶型液体制剂的性质、结构和稳定性。
7.1.1高分子溶液：系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。高分子溶液剂属于热力学稳定体系。 高分子溶液剂以水为溶剂，称为亲水性高分子溶液剂，或胶浆剂。以非水溶剂制备则称为非水性高分子溶液剂。 7.1.2、高分子溶液的性质
1）电性：高分子溶液中高分子化合物结构的某些基团因解离而带电。某些高分子化合物所带电荷受溶液pH值的影响。 2）高分子的渗透压：高分子的渗透压大小与高分子溶液的浓度有关：
π/C = RT/M = BC （注射剂渗透压高低与红细胞稳定性影响？）
π — 渗透压；C — 高分子的浓度；R —气体常数；T — 绝对温度；M — 分子量；B — 特定常数
3）高分子溶液的粘度（P254）与分子量。高分子溶液是粘稠性流体，粘稠性大小用粘度表示。粘度与分子量之间的关系可用下式表示：
[ε] =KMα， K、α——分别为高分子化合物与溶剂之间的特有常数。 4）聚结特性 因素
1、 盐析：向溶液中加入大量的电解质，由于电解质的强烈水化作用破坏高分子的水化膜，使高分子凝结而沉淀。 2、向溶液中加入脱水剂，如乙醇、丙酮等。
3、絮凝，如盐类、pH值、絮凝剂、射线等的影响使高分子化合物凝结沉淀。 4、带相反电荷的两种高分子溶液混合时，由于相反电荷中和而产生凝结沉淀。
5、胶凝性:有些亲水胶体溶液,如明胶水溶液,阿胶、鹿角胶等水溶液,在温热条件下为粘稠性流动的液体。但当温度降低时,呈链状分散的高分子形成网状结构,分散介质水被全部包含在网状结构之中,形成了不流动的半固体状物,称为凝胶,形成凝胶的过程称为胶凝 (Gelatinization)。
影响胶凝的因素：主要有浓度、温度和电解质。每种高分子溶液都有一形成凝胶的最小浓度，小于这个浓度则不能
形成凝胶，大于这
个浓度可加速胶凝。2%明胶水溶液在一定温度下，便可形成凝胶；而阿胶等水溶液，则需要在较大的浓度时才能形
成凝胶，主要是因
为部分胶原蛋白被水解的缘故。凝胶在适当温度下放置，失去了网状结构内部的水分，形成固体胶块称为干凝胶。 干凝胶遇水又可以溶化形成亲水胶体溶液，如果将干凝胶粉碎，则胶溶变快，在温热的水中很快形成亲水胶体溶液。 7.1.3、高分子溶液的结构
高分子化合物的溶解与低分子化合物的溶解不同，其过程缓慢，首先要经过溶胀，一般存在两个阶段：
第一阶段，可溶性高分子刚与溶剂相接触时，溶剂分子开始扩散进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀，称为有限溶胀过程；
第二阶段，溶胀的颗粒表面的水化高分子开始互相拆开，解脱分子间的缠绕，高分子化合物完全分散在溶剂中，形成均匀的溶液，称为无限溶胀过程。
7.1.4、高分子溶液的稳定性：高分子溶液剂属于热力学稳定体系和动力学稳定体系。
7.2.1溶胶型液体制剂：系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态的液体分散体系，又称疏水胶体溶液。 溶胶剂中分散的微粒粒子在1～100nm之间，胶粒是多分子聚集体，有极大的分散度，属热力学不稳定系统，将药物分散成溶胶状态，它们的药效会出现显著的变化。目前溶胶很少使用，但他们的性质对药剂学却十分重要。 7.2.2、溶胶的性质：光学、电学、动力学、稳定性 7.2.3、溶胶的构造：双电层由紧密层和扩散层构成。
Gouty和Chapman认为，由于正、负离子静电吸引和热运动两种效应的结果，溶液中的反离子只有一部分紧密地排在固体表面附近，相距约一、二个离子厚度称为紧密层；另一部分离子按一定的浓度梯度扩散到本体溶液中，离子的分布可用玻兹曼公式表示，称为扩散层。 7.2.4、溶剂的稳定性：热力学和动力学不稳定。
?8、熟悉其它给药途径的液体制剂的定义和性质 1）内服液体药剂 如合剂、混悬剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、滴剂、醑剂。 如氨基酸口服液、抗病毒口服液。
2）外用液体药剂 (1)皮肤用，如洗剂、搽剂。红药水，紫药水
(2)五官科用，如洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、滴鼻剂、含濑剂、滴牙剂。 (3)直肠、阴道、尿道，如灌肠剂、灌洗剂。
3）注射用液体药剂