号作为标准批号即可。
试验用仿制制剂样品最好是在今后工业化生产规模条件下生产出来的。但由于通常较难以实现，故采用不少于今后工业化最大生产规模的1/10亦可。对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模完全可小于此规定。同时，用于生物等效性试验样品的制剂工艺必须和今后工业化生产规模的工艺相一致，这样才能保证两者具有相同的生物利用度。
参比制剂与试验制剂的含量或效价应尽可能采用百分含量来表达，且两者的差异应在5%以内。
II．生物等效性试验
【注解3】 1．试验方法（略）
1）试验计划（略） 2）受试者例数
对于BE试验同等性的判定、需要一定数量的试验例数。由于试验例数不足、导致同等性无法判定的场合，可以遵循本试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。“追加试验”的例数为本试验的一半（即10例）。本试验一般为20名受试者（10名一组），如进行“追加试验”则可得到30名受试者试验数据。当BE试验结论不依赖臵信区间进行判断时，便可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及体外溶出度比对试验结果进行BE试验的判定了。 3）受试者【注解4】
原则上选取健康成年志愿者。
当该药物的适应人群为某一特定人群时（如某一年龄层或某一性别），在第3章，A. V. 项下的溶出度比对试验中，两制剂间的溶出行为只要有一个条件存在显著性差别*a，就应选取该药物的适应人群作为BE试验的受试者【注解5】。
当该药物的适应症针对广泛人群时，如在第3章，A. V. 项下的溶出度试验结果中、两制剂间的溶出曲线在pH6.8溶出介质条件下（对于碱性药物、则是pH3.0～6.8）存在显著性差别（又称“特异性差别”）*b，即应选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。但对于肠溶制剂，则无必要选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。
[注] a类显著性差别的含义有以下两种情况：
第一种情况：对于速释制剂、两者（制剂）间有一者平均溶出率达80％的时间点、对于另一者平均溶出率尚未达到50%的情况。但当两制剂均存在有溶出滞后现象，其延迟时间点（即药物溶出达5%的时间点）的均值差在10分钟以内、且两者在延迟时间点之后的15分钟内平均溶出率均能达85%以上时，仍认为两者间的溶出特性没有显著性差别。
6
另外，当一者的平均溶出率在15分钟时已达85%以上，而另一者的平均溶出率对于 前者平均溶出率为85%的时间点、尚在60%以下时，则认为有显著性差异。
第二种情况：两者的平均溶出率在规定时间内均未达80%，且在结束时间点两者的平均溶出率差在60％以上的情况。但如两者在规定时间内均达不到20%时，由于无法进行适宜的比较，即可看作两者间无显著性差别。
b类显著性差别的含义：在pH6.8溶出介质条件下两制剂间存在显著性差别（对于碱性药物则是pH3.0～6.8）、而在其他溶出介质条件下均未有显著性差别；此时又称“特异性差别”。但当其他溶出介质条件下亦有显著性差别、甚至差别更甚时，就不能称之为“特异性差别”了！
对于药效强烈和副作用明显的药物，则应尽可能地避免选用健康人群，而选用该药物适应症人群作为BE试验的受试者。对于半衰期长的药物，由于其在体内清除率会因受试者
【注解6】
的不同而差异较大，故应选取清除率快的受试者进行试验。
试验前后和试验中，应时刻注意受试者的健康状态，并将每个人的观察结果记录在案。
4）给药条件（略） 5）测定
a. 体液采集：原则上采集血液，不过有时也会采集尿液。
b. 采集次数与时间：当将血液作为体液采集对象时，对于Cmax、AUC等评价指标，需要一定数量的采集数据：即将给药前1个点、达峰时1个点、Cmax附近2个点，清除过程中3个点，合并至少7个点的采集。血样的采集、原则上当AUCt达到AUC∞的80％以上时进行（相当于经历了tmax的3倍以上时间）。对于未变化物质或者活性代谢产物的半衰期非常长的药物，应至少进行72小时的血样采集。 当将尿液作为体液采集对象时，遵循血样采集原则。 6）停止给药时间（略）
2．评价方法（略）
III．药力学试验
本试验采用人体药理学指标来证明同等性。当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试验来验证。对于药力学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外评价指标。
对于本试验结果的同等性评价方法，考虑到各自药品的特性分别予以了拟订。
7
IV 临床试验
本试验采用临床疗效的某些指标来证明治疗效果上的同等性。当BE试验和药力学试验实施均困难或对于实际情况均不适应时，即可采用临床试验予以验证。
对于本试验结果的同等性评价方法，考虑到各自药品的特性分别予以了拟订。
V．溶出度试验
本试验的分析测定方法均应经过方法学验证。
1．样品数量
对于1个溶出度试验条件，各制剂均应采用至少12个单位样品。
2．试验时间
pH1.2溶出介质2小时；其他各pH值溶出介质6小时。但当参比制剂的平均溶出率达85%以上时，试验则可结束【注解7】。
3．试验条件 按照以下进行： 装臵：桨板法【注解8】
溶出介质体积：原则上900ml【注解9】。 试验温度：37±0.5℃
溶出介质的配制：pH1.2和6.8介质参照日本药典第15版附录“溶出度试验法”。对于其他pH值介质，可采用McIlvaine缓冲液（用0.05mol/L磷酸氢二钠溶液和0.025mol/L枸橼酸溶液进行勾对配制）。如在以上任何一个溶出介质中，参比制剂在6小时内的平均溶出率均达不到85%，而在其他pH值介质中可达到，则可换用其他pH值介质【注解10】。
1）酸性药物制剂 转速(rpm)
50
溶出介质pH值 ① 1.2
② 5.5~6.5 a) ③ 6.8~7.5 a) ④ 水
①、②、③介质中的某一个a)
【注解11】
100
a) 选择依据：参比制剂在规定时间内平均溶出率可达85％以上的介质中，选取溶出速率最慢的介质。参比制剂在规定时间内平均溶出率均达不到85％时，则选取溶出速率最快的介质。
8
2）中性或碱性药物、包衣制剂
转速(rpm)
50
溶出介质pH值 ① 1.2
② 3.0~5.0 a) ③ 6.8 ④ 水
①、②、③介质中的某一个a)
【注解12】
100
a) 选择依据：于参比制剂在规定时间内平均溶出率可达85％以上的溶出介质中，选取溶出速率最慢的介质。参比制剂在规定时间内平均溶出率均达不到85％时，则选取溶出速率最快的介质。
3）难溶性药物制剂
所谓难溶性药物制剂，是指在每分钟50转、溶出介质中不加表面活性剂的条件下，在上述1）和2）中所罗列的任何一个溶出介质中，参比制剂的平均溶出率在规定的时间内均达不到85％的制剂。
转速(rpm)
50
溶出介质pH值 ① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦
1.2 4.0 6.8 水 1.2 4.0 6.8
表面活性剂 不添加 不添加 不添加 不添加
添加吐温-80 a) 添加吐温-80 添加吐温-80 添加吐温-80 c)
100
⑤、⑥、⑦中的某一个b)
a) 吐温-80的浓度应从0.01％、0.1%、0.5%和1.0%(w/v)依次递增。增加时、只要在⑤、⑥和⑦任何一个介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上，则设定该介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验用最低浓度。而如果递增至最高浓度时，参比制剂在规定时间内平均溶出率均仍达不到85％，则设定溶出速率最快介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验用浓度。 b) 选取依据：在参比制剂于规定的时间内平均溶出率可达85％以上的溶出介质中，选取溶出速率最慢的介质。如果参比制剂在规定的时间内平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的介质。
c) 同50转方法设定。
4）肠溶制剂
转速(rpm)
50
溶出介质pH值 ① 1.2 ② 6.0 ③ 6.8 ②
100
对于难溶性药物肠溶制剂，需增加每分钟50转、在上述②和③介质中或每分钟100转、在上述②介质中添加表面活性剂吐温-80的研究。其中，吐温-80浓度的设定依据参照上述3）项下进行。
【注解13】
9
4．溶出曲线相似性的判定
溶出曲线相似性的判定即是将试验制剂的平均溶出率与参比制剂的平均溶出率进行比较研究。当参比制剂的溶出有滞后现象时，应采用延迟时间对溶出曲线予以校正（详见附件2）。下列①～③的评判标准，适用于延迟时间后的溶出曲线评价。另，如采用f2因子进行评价时，溶出曲线的取样时间点详见附件-1(2)。
对于所有溶出度试验，只要满足于下列任何一个评判标准，都被认为溶出曲线是相似的。但至少在其中的一个溶出介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上。且当参比制剂的溶出有滞后现象时，试验制剂与参比制剂的平均延迟时间差应在10分钟以内。 但需注意的是：通过本试验证明溶出曲线相似并不意味着两者就生物等效【注解14】。
① 参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上时 试验制剂在15分钟以内平均溶出率
也达85%以上；或是15分钟时，仿制制剂与参比制剂（以下简称“两者”）平均溶出率的差在±15%范围内【注解15】。
② 参比制剂在15～30分钟平均溶出率达85%以上时 对应于参比制剂平均溶出率分别为
60％和85％两个时间点，两者平均溶出率的差均在±15%范围内；或f2因子大于42【注解16】。 ③ 参比制剂在30分钟内平均溶出率未达85%时 但只要满足以下任何一个条件，仍可判定
溶出曲线相似。
a. 参比制剂的平均溶出率在规定时间内达85%以上时，对应于参比制剂平均溶出率分别为40％和85％两个时间点，两者平均溶出率的差均在±15%范围内；或f2因子大于42。
b. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达50%以上但未达85%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±12%范围内；或f2因子大于46。
c. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±9%范围内；或f2因子大于53。 【注解17】
IV. 生物等效性试验结果记录事项 1．试样
1）试验制剂的商品名、批号以及该批号的生产规模【注解18】等；参比制剂的商品名及批号。
10