图2 溶出曲线相似性判定逻辑树 1）对于所有溶出度试验条件，满 (b) 口服缓控释制剂 足任何一个评判标准均可。 溶出度比对试验 在最终时间点和参比制剂在最终时间在规定时间内、参 No 在规定时间内、参 No 点的平均溶出率为比制剂的平均溶出 比制剂的平均溶出 1/2时所对应的时间率达80%以上 率在50%~80%. 点，两者平均溶出率的差均在9%以内；或f2因子大于53。 Yes Yes 参比制剂平均溶出率 在最终时间点和参比制剂 在30％、50％和80％ 在最终时间点的平均溶出三个时间点，两者平均 率为1/2时所对应的时间No 溶出率的差均在15% 点，两者平均溶出率的差均以内；或f2因子大于在12%以内；或f2因子大42。 于46。 Yes No No Yes Yes 不相似 不相似 不相似 相似1) 相似1) 相似1) 21
图3 口服缓控释制剂溶出曲线同等性判定逻辑树
1）对于所有溶出度试验条件，满足任何一个评判标准均可。但至少有一个条件，参比制剂在规定时间内平均溶出率达80％以上。
溶出度比对试验 在最终时间点和参比制剂在最终时间点的在规定时间内、参 No 在规定时间内、参 No 平均溶出率为1/2时比制剂的平均溶出 比制剂的平均溶出 所对应的时间点，两率达80%以上 率在50%~80%. 者平均溶出率的差均在6%以内；或f2因子大于61。 Yes Yes 在参比制剂平均溶出率在最终时间点和参比制剂 为30％、50％和80％在最终时间点的平均溶出三个时间点，两者平均率为1/2时所对应的时间No 溶出率的差均在10%以点，两者平均溶出率的差均内；或f2因子大于50。 在8%以内；或f2因子大于55。 Yes No No Yes Yes 不同等 不同等 不同等 同等1) 同等1) 同等1) 22
【注解部分（笔者加入）】
[说明] 注解中的4号、13号和15号不是故意缺少，是排版时不知为何丢失，还请读者谅解！
【注解1】
参比制剂对于溶出度比对试验和BE试验的重要性不言而喻。日本参比制剂目录收载于《日本医療用医薬品品質情報集》中（详见注解23）。
【注解2】
此处的“中间那条”表述较为模糊。经笔者查阅相关资料，可理解为：参比制剂的三批样品最终溶出率均可达90%以上，然后观察在溶出率约70%处、取中间那条曲线的样品批号作为“标准批号”。
【注解3】
本原则中的BA试验实施细节和BE试验的判定标准、与我国已颁布的【参考文献1】几近一致。笔者翻译此《原则》的主要目的是想通过介绍日本如何重视体外溶出度试验和其对BE试验的揭示辅助作用来强调体外溶出度试验的重要性。故有关BA/BE试验的内容未作翻译、还请读者谅解！
参考文献[1] 中国药典二部 2005年版 附录XIX B 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
【注解4】
在“受试者的选择上”、日本并非均选取健康成年男性，而是根据溶出度比对试验结果有选择性地遴选受试者（附图1－生物等效性试验实施逻辑树中亦有简略表述）。
【注解5】
例如：1mg规格的非那雄胺片由于主要是用于中老年男性脱发症，故其适应症应属某一特定年龄层人群。此时，如果仿制制剂的溶出行为只要有一个条件与参比制剂存在显著性差异，按照规定就应选取中老年男性作为BE试验的受试者。由于现实情况极难满足这一要求，故仿制厂商还是尽量将体外溶出曲线做得与参比制剂一致，以可采用年轻健康男性作为BE试验的受试者。这样，就大大突出了溶出度比对试验的重要性、强调了其对于制剂工艺深入研发以及对于BE试验受试者选择的指导用意。
【注解6】
半衰期长的药物”如地塞米松磷酸钠、硫酸阿托品、盐酸溴已环铵等，研究者在BE试验进行前应注意查询该药物的特性。
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“体内清除率”通常女性低于男性，且均随着年龄的增长而降低。故作为“清除率快的受试者”应尽可能地选取年轻健康男性。
【注解7】
这里，笔者需补充说明的是：连续两点溶出率达85%以上、且彼此溶出量的差值在5%以内，则可结束。至于取样时间点，请详见注解24项下。
【注解8】
日本仅规定了采用桨板法（转速从50转起点）、而没有转篮法，原因为目前绝大多数药物均是用于中老年患者；对于这些人群、桨板法/50转的强度与这部分人群体内消化器官的蠕动较为接近；且在此机械强度下，如果制剂的溶出特性较好，那在年轻人群体内自然已是勿庸臵疑。同时，低转速对于评价制剂工艺的优劣，以及不同来源的同一制剂产品间质量差异的评价等诸多方面都有着十分良好的建设性意义！
这也是目前国际上对于溶出度试验参数的拟订，愈发倾向采用不大于50转的转速，而宁愿添加表面活性剂并不断增大其浓度（一般不允许超过1％～3％）的出发点相一致（进一步原因详见《疑难解答》中的问题-52）。当然，这对制剂工艺的开发与深入便提出了更高的挑战、更严格的要求，也促进了制剂工艺的不断提升！
另外，由于通常认为桨板法/50转的机械强度相当于转篮法/100转，故对于某些胶囊制剂，为克服其易于漂浮液面导致溶出测定数据难以把握的缺陷时，可采用将胶囊臵于沉降篮内或采用转篮法/100转的作法。
还有，由于溶出杯半球形底部中心存在搅拌“死区”，当发现某些样品在该区域内、外、边缘处的溶出会有明显差别时，也可采用将样品装入沉降篮内、或是改为转篮法/100转、或采用锥形底溶出杯（即所谓的peak杯、见图4）的作法。
图4 普通溶出杯 锥形底溶出杯
还请进一步参阅《疑难解答》问题-51。
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【注解9】
此处日本统一采用900ml的出发点为：900ml与体内消化道的体液最为接近，故上至1000ml、下至500ml的选择有“节外生枝”之感，索性一并采用900ml。
由此，笔者联想到我国药典溶出度测定第三法（以下简称“小杯法”）：小杯法产生背景源于八十年代初、我国刚刚引进溶出度试验时，由于HPLC仪尚未十分普及，对于一些规格较小的制剂，在采用大杯法900～500ml溶出介质时（不可能再少于500ml），溶出后溶液浓度在测定紫外时由于吸收度值较低，即便是采用了5cm的长吸收池（由于当时许多仪器尚不具备更换测定池部件，故采用长吸收池的应用亦是极少；通常仍是采用1cm吸收池），仍无法满足吸收度不应小于0.2的最低要求。鉴于此原因，遂专门设计了小杯法，采用小体积溶出介质。其设计的出发点源于第二法，将第二法装臵按照一定比例缩小而成，故小杯法下的转速相当桨板法下的该转速。
但小杯法对于某些溶解度小的药物、存在无法满足“溶出度试验漏槽条件”的要求，是其“先天不足”所在；鉴于以上原因、小杯法至今未被其他各国药典所收载，其装臵亦仅限于我国厂商的自行生产。
随着HPLC仪在我国的不断普及、采用大杯法900～1000ml溶出介质，即便是规格再小的制剂，将进样量加大至100μl后，峰面积响应值便可完全满足HPLC测定的各项方法学认证要求；笔者在工作中曾接触到众多这样的品种。
同时，此处笔者还想提及：一些较早时期的质量标准【参考文献2,3】中还曾出现过，当溶出液无法满足紫外测定要求时、采用荧光分光光度计测定。对于该作法、笔者也不甚提倡。因为一者荧光仪目前普及的程度远不及HPLC仪；二者荧光测定的准确性亦较难把我、其误差也远大于HPLC仪，故笔者建议如仿制此类产品时，应遵循国家新药审评中心提出的“仿产品不是仿标准”之宗旨、改用“HPLC法、加大进样量”的方式对原质量标准予以科学、客观的修订。
参考文献[2] 地高辛片质量标准 中国药典2005年版二部第182页 参考文献[3] 甲磺酸双氢麦角毒碱片质量标准 新药转正标准第五册第86页
【注解10】
(1) pH = 1.2溶液【参考文献4】：取氯化钠2.0g，加水适量使溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml，即得。
(2) pH = 6.8磷酸盐缓冲液【参考文献4】：取磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠1.775g，加
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