附件1 f2因子计算公式与溶出度试验取样时间点的选择【注解27】
(1) f2因子计算公式：
????f?50log?2??1????
??100??n2(Ti?Ri)???i?1?n? 其中，Ti和Ri分别为各取样时间点仿制制剂与参比制剂的平均溶出率，n为取样时间点的个数。
(2) 溶出度试验取样时间点的选择
① 参比制剂在15～30分钟内平均溶出率达85%以上时
比较15、30和45分钟三个时间点。
② 参比制剂在30分钟后、但在规定的时间内平均溶出率达85%以上时（缓控释制剂
80％以上）
以参比制剂平均溶出率达85%（缓控释制剂为80％）的时间点为Ta，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点的两者平均溶出率。
③ 参比制剂在规定时间内平均溶出率达不到85%时（缓控释制剂达不到80％）
以参比制剂在规定结束时间点平均溶出率的85%的时间点作为Ta，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点【注解28】。
附件2 当溶出有滞后现象时、应采用延迟时间对溶出曲线予以校正后再行比
较【注解29】
当药物溶出有滞后现象时，通常将溶出率达标示量的5%时所需的时间称为“延迟时间”。延迟时间可根据各自的溶出数据、采用内差法求得。
当参比制剂的溶出有滞后现象时，应分别对参比制剂与仿制制剂的每条溶出曲线，扣除延迟时间后求得各自的平均溶出曲线，再进行溶出曲线相似性的比较。
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图1 生物等效性试验实施逻辑树
(a) 口服固体普通制剂与肠溶制剂的生物等效性试验
参比制剂 3批样品溶出度测定 仿制制剂 今后工业化生产规模或其1/10生产规模 筛选出标准批号样品 仿制制剂试验样品 1）碱性药物时为pH3.0～6.8。 2）肠溶制剂时、按“No”进行。
3）当BE试验最好勿用健康人作为受试者时，请选
用该药物的适应症人群作为受试者。
4）对于半衰期长的药物，请选用清除率快的受试
者进行试验。 5）
溶出度比对试验 该药物的适应症是针 对某一特定人群吗？ Yes 两制剂间平均溶出率有特异2)性差别的溶出条件存在吗？ No Yes No 在pH6.8溶出介质中，两制剂间的平均溶出率存在2)特异性差别吗？ 1)Yes 选取胃酸缺乏者作为生物 3,4)等效性试验受试者 选取该药物的适应人群作 3,4)为生物等效性试验受试者 No 选取健康成年人作为生物等效性试验受试者3,4) 图1 (c) 图1 (c) 图1 (c)
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图1 生物等效性试验实施逻辑树
(b) 缓控释制剂生物等效性试验
仿制制剂与参比制剂的大小、形状、比重 以及释放机理存在显著性差异吗？ Yes 采用生物等效性试验以外 的手段证明，如临床试验 No 参比制剂 仿制制剂样品 3批样品溶出度测定 今后工业化生产规模或其1/10生产规模 筛选出标准批号样品 仿制制剂试验样品 溶出度比对试验 两制剂间的溶出 No 行为相似吗 Yes 选取健康成年人作为生物等效性试验受试者 图1 (c)
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图1 生物等效性试验实施逻辑树
(c) 生物等效性试验的判定（略）
此处不作翻译、请详见”注解3”项下的参考文献[1] 中国药典二部 2005年版 附录XIX B 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则。
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图2 溶出曲线相似性判定逻辑树 (a) 口服固体制剂与肠溶制剂 溶出度比对试验 1）对于所有溶出度试验条件，满足于任何一个评判标准均可。但至少有一个溶出条件，参比制剂在规定时间内平均溶出率达85％以上。 Yes 两制剂间的平均滞后延迟时 间差在10分钟以内吗？ Yes No 参比制剂存在溶 出滞后现象吗？ No No 溶出曲线需要校正吗？ Yes 对溶出曲线进行校正 对应于最终时间 点和参比制剂在 最终时间点平均 溶出率为1/2时所对应的时间点，两者平均溶出率的差均在±9%以内；或f2因子大于53。 No 仿制制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上、或15分钟时两者平均溶出率的差在15%以内。 No 对应于最终时间点和参 比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者平 均溶出率的差均在12%以内；或f2因子大于46。 No Yes 不相似 不相似 相似 1)参比制剂的平均 溶出率在15分钟 以内达85%以上 No 参比制剂在15～ 30分钟内平均溶出率达85%以上 Yes No 在规定时间内参 比制剂的平均溶 出率达85%以上 Yes No 在规定时间内参 比制剂平均溶出率 在50%~85%间 Yes No Yes 在参比制剂平均溶 出率为60％和 85％两个时间点， 两者平均溶出率的差均在15%以内；或f2因子大于42。 No 在参比制剂平均溶 出率为40％和 85％两个时间点，两者平均溶出率的差均在15%以内；或f2因子大于42。 Yes No Yes 相似 1)不相似 Yes 相似 1)Yes 相似1) 不相似 相似1) 不相似 20