能被动过。
10 储存和分发 10.1 入库程序
10.10 应当提供在适当条件下(需要时控制温度和湿度)贮存所有物料的设施。应当记录对保持物料特性至关重要的贮存条件。
10.11 除非另有其它系统可以防止待验的、不合格的退回或召回的物料的误用或未经许可擅自使用，应当为其临时存放指定单独的存放区域，直至其今后用途确定为止。
10.2 分发程序
10.20 原料药和中间体经质量部门放行后才能分发给第三方。经质量部门授权，而且如果有合适的控制并有文件证明，可允许待检的原料药和中间体在公司的控制范围下，转移到另一部门。
10.21 原料药和中间体应当以对其质量不产生负面影响的方式运输。 10.22 原料药或中间体的特殊运输或贮存条件应当在标签上注明。
10.23 制造商应当确保运输原料药或中间体的合同接受方(承包人)了解并遵从相关的运输和贮存条件。 10.24 应当建立一个系统，可用它来对每批中间体和/或原料药的分发随时决定召回。
11 实验室控制 11.1 控制通则
11.10 独立的质量部门应当有受其支配的、足够的实验室设施。
11.11 应当备有阐述物料取样、测试、物料批准或拒绝，和实验室数据的记录及保存的书面程序。实验室记录应当按照6.6节中所述要求保存。 21
11.12 所有的质量规格，取样方案和测试程序都应当科学合理并适当，以确保原料、中间体、原料药，标签和包装材料能达到规定的质量和/或纯度标准。质量规格和测试方法应当与注册/申报中的一致。可以有注册/申报以外的附加的质量规格。质量规格、取样方案和测试程序，包括相应的变更，应当由相关的组织机构起草，并由质量部门审核、批准。
11.13 应当根据已接受的标准和与生产工艺的一致性来制订合适的原料药质量规格。质量规格应当包括对杂质的控制(如有机杂质、无机杂质，和残留溶媒)。如果原料药有微生物纯度的质量规格，应当制订并达到合适的总菌落数和致病菌的处置限度。如果原料药有内毒素的质量规格，应当制订并达到合适的内毒素的处置限度。
11.14 应当遵守实验室控制，并边操作边记录。对上述程序的任何偏离都应当有记录并作解释。
11.15 得到的任何不符合质量规格的结果都应当按照程序进行调查，并备案。该程序应当要求对数据进行分析，评价是否有值得注意的问题存在，分配整改措施的任务和结论。发现不符合质量规格的结果后，任何重新取样和/或重新测试都应当按照成文的程序进行。
11.16 应当按照书面程序来配制试剂和标准溶液和贴标签。分析试剂或标准溶液应当酌情采用“用至”日期。
11.17 原料药生产时应当酌情获得合适的基本参考标准品。每一个基本参考标准品的来源要备案。每一个基本参考标准品安装供应商建议的储存和使用都应当有记录。从一个官方认可的货源得到的基本参考标准品，通常无需测试就可使用，只要其储存条件和供应商建议的一致。
11.18 从官方认可的货源处无法得到基本参考标准品时，应该制备一个“内部基本标准品”。应当做合适的测试来全面制订该基本参考标准品的鉴别和纯度。该测试的相关证明文件应当保留。
11.19 二级参考标准品应当用合适的方法来制备，鉴别，测试，批准和储存。每一批二级参考标准品在第一次使用前，应当与基本参考标准品进行比较，来确定其适用性。每一批二级参考标准品应当根据书面方案，定期进行重新确认。 11.2 中间体和原料药的测试
11.20 每一批中间体和原料药都应当进行适当的实验室测试，以确定是否符合质量规格。 22
11.21 每一种原料药都应当有杂质概况，描述用一特别控制的生产工艺生产出的典型批号中存在的已确认和未确认的杂质。杂质概况应当包括观测到的每一个杂质的鉴别或某个定量分析的标志(如保留时间)、范围，以及已确认杂质的类别(如有机的、无机的、溶剂)。杂质慨况一般与原料药的生产工艺和起源有关。从植物或动物组织中得到的原料药通常不一定要有杂质慨况。ICH指南Q6B讲述了对生物技术的考虑。
11.22 每隔一段时间应当杂质慨况与药政申报中的杂质慨况，或与以往的数据比较，以查明原材料、设备操作参数和生产工艺的修改所造成的原料药的变化。 11.23 在规定微生物质量时，应当对每一批中间体和原料药作适当的微生物测试。
11.3 分析程序的验证－参见12章 11.4 分析报告单
11.40 有要求时应当为每一批中间体或原料药出具可信的分析报告单。
11.41 分析报告单应当提供中间体或原料药的名称，必要时包括其等级、批号和放行日期。有有效期的中间体或原料药，应当在标签和分析报告单上提供失效期。有复验期的中间体或原料药，应当在标签和/或分析报告单上提供复验期。 11.42 报告单应当列明按药典或客户要求所做的各项测试，包括可接受的限度，和得到的数值结果(如果测试结果是数值)。
11.43 报告单应当由指定的质量部门人员写明日期并签名，而且应当注明原制造商的名称、地址和电话。如果测试是由重新包装者或重新加工者做的，则分析报告单应当注明重新包装者/加工者的名称、地址、电话，并附注原制造商的名称。 11.44 如果由重新包装者/重新加工者、代理人，中间人或由其代表出具新的报告单，这些报告单上应当注明做分析的实验室的名称、地址和电话。还应当附注原制造商的名称和地址，以及原料那批的报告单，并应当附上复印件。 11.5 原料药的稳定性监测
11.50 应当设计一个成文的、继续测试的程序，以监测原料药的稳定性特征，而其结果应当用于确定适当的贮存条件和复验日期或有效期。
11.51 用于稳定性测试的测试程序应当经过验证，并能显示稳定性。
11.52 稳定性样品应当存放在与销售容器相仿的容器中。例如，如果原料药是装在纤维桶内的袋子里销售的，稳定性样品可以包装在同样材料的袋中，放入相似
或相同与销售容器的材料的较小的桶中。 23
11.53 通常头三个销售批号应当放入稳定性监测计划，以证实复验期或有效期。然而，如果以前的研究数据表明原料药至少在两年内可望保持稳定，则所用的批号可少于三批。
11.54 以后每年至少应当加一批制造的原料药到稳定性监测计划(除非当年不生产)，并且至少每年测试，以证实其稳定性。
11.55 对于储存期较短的原料药，应当更频繁地测试。例如，储存期不超过一年的生物工程/生物制品和其它原料药，应当有稳定性样品，头三个月内应当每月测试，随后每三个月测试一次。如果有数据表明原料药的稳定性不会受影响，可以考虑取消特定的测试间隔(如9个月的测试)。
1156 根据情况，稳定性储存条件应当与ICH的稳定性指南一致。 11.6 有效期和复验日期
11.60 当一个中间体要运送到制造商物料管理系统控制范围以外，并已制定了有效期或复验期时，那就应当有支持的稳定性信息(如发表的数据、测试结果)。 11.61 一种原料药的有效期或复验期应当基于稳定性研究所得数据的评估。通常会用复验期，而不用有效期。
11.62 如果 (1) 中试批号采用的生产方法和程序是模拟用于商业生产规模的最终工艺，而且 (2) 原料药的质量代表了商业生产规模的物料，则原料药的初步有效期或复验期可基于中试规模的批号。 11.63 应当取一个具代表性的样品进行复验。 11.7 留样
11.70 留样的包装和储存是为了今后可能会对原料药批号的质量进行评价，而不是以将来的稳定性测试为目的的。
11.71 适当标识的每一批原料药的留样应当保留到有制造商规定的该批号的有效期过后一年，或该批产品分发后三年，以长的为准。对于有复测期的原料药，相似的留样应当保留到制造商全部分发完该批号后三年。
11.72 留样应当储存在原料药储存的同样的包装系统中，或者与销售包装相同，或更具保护性。应当留足够的量来至少做两次法定的全分析，或者没有药典专文时，两次质量规格的全分析。
12 验证
12.1 验证方针 24
12.10 公司的总体验证原则、目的和方法，包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证和负责设计、审核、批准和为各个验证阶段提供证明文件的人员都应当明文规定。
12.11 关键的工艺参数/属性通常应当在开发阶段或从以往的数据中加以确定，并应当规定工艺可重复性操作所必需的范围。包括： － 定义原料药生产的关键产品属性；
－ 确认可能对原料药关键质量属性有影响的工艺参数；
－ 确定在日常生产和工艺控制中会用到的每个关键工艺参数的范围。 12.12 验证还应当涉及到那些对原料药质量和纯度至关重要的操作。 12.2 验证文件
12.20 应当有书面的验证方案，阐明如何进行某个工艺的验证。验证方案应当由质量部门和其他指定的部门审核并批准。
12.21 验证方案应当明确规定验证的关键工序和认可标准，所要进行的验证类型(回顾性、前瞻性、同步验证)和工序运转的次数。
12.22 应当拟定一份能交叉引用验证方案的验证报告，概括得到的结果，说明发现的任何偏差，并做出必要的结论，包括为整改而必须做的变更。 12.23 任何对验证方案的偏离都应当归档备案，并作适当说明。 12.3 确认
12.30 在开始工艺验证活动前，应当完成适当的关键设备和辅助系统的确认。确认一般是通过单独或联合进行以下活动来实行的：
－ 设计确认(DQ)：是对提议的设施、设备或系统适用于预期的目的的一种成文的
确认。
－ 安装确认(IQ)：对安装好的和调整过的设备或系统符合已批准的设计、制造商建的议和/或用户的要求的成文的确认。
－ 操作确认(OQ)：对安装好的和调整过的设备或系统能在整个预期的操作范围内
按要求运行的成文的确认。
－ 性能确认(PQ)：是对设备及其辅助系统在相互连接后，能根据已获准的工艺方法和质量规格有效地、重现地进行运转的成文的确认。 12.4 工艺验证的方法
12.40 工艺验证(PV)是证明在预定的工艺参数范围内运行的工艺能持续有效地生产出符合预定的规格标准和质量属性的中间体或原料药的证明文件。
12.41 验证方法有三种，前瞻性验证是首选的方法，但在其它方法可采用的情况下也有例外。这些方法及其适用性见下文。 25
12.42 12.12中所述的所有原料药生产工艺一般来说都应当进行前瞻性验证。对原料药工艺所作的前瞻性验证的结果，必须在用该原料药制成的制剂产品销售前完成。
12.43 有时由于原料药生产批号有限，原料药批号不是经常生产，或原料药是用验证过的，但已变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可以开展同步验证。同步验证完成之前，这些批号可以放行并用于最终药品中供商业分发，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试。
12.44 某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，此时就可例外地进行回顾性验证。这一验证方法适用于下列情况：
(1) 关键质量属性和关键工艺参数均已确定； (2) 已确立了合适的中间控制和认可标准；
(3) 从来没有因为除了操作人员失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺/产品的不合格； (4) 现有原料药的杂质慨情况已确定。
12.45 回顾性验证选用得批号应当是审核时段中的所有批号，包括任何不合格的批号，而且应当有足够的批数来证明工艺的稳定。可能要测试留样来回顾性地验证该工艺获取数据。
12.5 工艺验证的程序
12.50 验证时生产工艺的运行次数，应当由工艺的复杂性或要考虑的工艺变更的大小来决定。作为一个指南，前瞻性验证和同步验证应当采用三个连续的、成功的批号，但可能在某些情况下需要更多的批号来保证工艺的一致性(例如，复杂的原料药生产工艺，或原料药工艺耗时很长)。回顾性验证一般应当审查从10 到30个连续批号得到的数据来评估工艺的一致性，但是，如果有理由，审查的批数可以少些。
12.51 在工艺验证研究时应当控制并监测关键的工艺参数。与质量无关的参数，例如为了将能量消耗或所用设备减到最低而控制的变量，无需包括在工艺验证中。
12.52 工艺验证应当确认每一个原料药的杂质慨况都在规定的限度内。杂质慨况应当与以往的数据相似或更好，如果可能，应当与工艺开发阶段确定的杂质慨况，或用于关键的临床和毒理研究的批号的数据相似或更好。 12.6 已验证系统的定期审核：
12.60 应当对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们仍然能有效地运作。如果系统或
工艺并没有大的变动，而质量回顾证实系统和工艺在稳定地生产着符合其质量规格的物料，通常就不必验证了。 12.7 清洗验证 26
12.70 通常应当验证清洗程序。一般来说，清洗验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物就会对原料药的质量带来极大危险的情况或工序。例如，在生产的前期阶段，可能就无需验证设备的清洗程序，那里的残留物会被后面的纯化步骤除去。
12.71 清洗程序的验证应当反映实际的设备使用情况。如果多个原料药或中间体都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作清洗验证。应当根据溶解性，清洗难度，以及依据效力、毒性和稳定性计算出来的残留物的限量来作选择。
12.72 清洗验证方案应当描述要清洗的设备、程序、物料、可接受的清洁程度、要监测和控制的参数、以及分析方法。方案还应当指出要得到的样品的种类，和如何取样及标记。
12.73 取样应挡包括擦拭法、冲洗法或可供选择的方法 (如直接萃取)，如果合适的话，同时检测不溶性和可溶性的残留物。所用的取样方法应当能定量地测量出清洗之后留在设备表面的残留物质。当与产品接触的表面，由于设备的设计和/或工艺限制(如，软管的内表面，运输管道，反应釜的开口很小或装卸有毒物质，以及一些小的复杂的设备，如微粉粉碎机，流化床式微粉机)，很难触及时，擦拭取样就无法实行。
12.74 应当采用验证过的、具有检测残留物或污染物的灵敏度的分析方法。每一个分析方法的检测限必须足够灵敏，来检测到残留物或污染物的规定的可接受水平。应当规定方法的可达到的回收率。残留物的限度应当切实可行的，可检验的，并由最有害的残留物来确定。可以根据原料药或其最有害的组分的已知最小药理、毒理或生理活性浓度来制定限度。
12.75 对于需要降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺，或担心此类污染的其它工艺 (如，用于生产无菌产品的非无菌原料药)，设备清洗/消毒的研究应