当对付微生物和内毒素污染。
12.76 验证后，清洗程序应当在适当的时间间隔进行监测，以确保这些程序用在日常生产中是有效的。设备的清洁程度可以根据可行性通过测试或目测来监测。目检能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重的污染。 12.8 分析方法的验证
12.80 分析方法应当进行验证，除非采用的方法列在相关的药典或其它公认的参照标准中。然而，所有测试方法的适应性应当在实际使用条件下加以证实，并归档备查。
12.81 方法验证应当包括ICH分析方法验证指南中的特征的考虑。方法验证进行的程度应当反映分析的目的和原料药生产工艺的步骤。
12.82 在开始分析方法验证前，应当考虑对分析设备的适当的确认。 27
12.83 已验证过的分析方法的任何修改都应当保存完整的记录。这类记录应当包括修改的理由和合适的数据，以证实该修改所产生的结果和规定的方法同样准确、可靠。
13 变更的控制
13.10 应当建立正式的变更控制系统，以评估可能影响中间体或原料药生产和控制的所有变更。
13.11 对原料、质量规格、分析方法、设施、后援系统、设备(包括计算机硬件)、工艺步骤、标签和包装材料、计算机软件的变更进行认证、提供文件、适当的审核和批准，应当提供书面程序。
13.12 与GMP有关的任何变更提案都应当由相应的部门进行拟定、审核和批准，并由质量部门审核和批准。
13.13 应当评估所提议的变更对中间体或原料药质量的潜在影响。一种分类方法可能有助于确定为了说明对一个已验证的工艺作变更所需的测试、验证和文件工作的程度。变更可以根据变更的性质和程度及其可能对工艺产生的影响来分类(如，次要的或主要的)。应当用科学的判断来决定，为证明对一个已验证工艺的变更可行，什么样的附加测试和验证研究是适当的。
13.14 实施已核准的变更时，应当采取措施确保所有受变更影响的文件都已修订。
13.15 变更实施后，应当对变更之后生产或测试的头几个批次进行评估。
13.16 关键的变更对规定的复验期和有效期的影响可能性应当进行评估。如有必要，可以将用修改了的工艺生产的中间体或原料药的样品放入一个加速稳定性计划，并/或放入稳定性监测计划。
13.17 应当将可能影响原料药质量的对已确定的生产及工艺控制步骤所作的变更通知目前的制剂药制造商。
14 物料的拒收和再用 14.1 拒收
14.10 不合格中间体和原料药应当做有标志，并隔离。这些中间体和原料药可以按下述方法进行返工或重新加工。应当记录不合格物料的最终处置情况。 14.2 返工 28
14.20 将不符合标准或规格的一个中间体或原料药返回工艺过程，重复规定的生产工艺中的某一结晶步骤或其它合适的化学或物理处理步骤 (如 蒸馏，过滤，层析，磨粉)，这种做法通常是可以接受的。然而，如果这种返工用于大多数的批号，那么该返工就应当作为标准生产工艺的一部分。
14.21 在中间控制的测试表明一工艺步骤没有完成，从而继续该步骤，是正常工艺的一部分，不属于返工。
14.22 将未反应的物料返回某一工序，并重复化学反应，这是进行返工返工，除非它已被列入规定的工艺中。在进行这种返工前，要仔细评估，以确保不会由于可能形成的副产物和过度反应物而对中间体或原料药的质量产生不良影响。 14.3 重新加工
14.30 在决定对不符合规定的标准或规格的批号进行重新加工前，应当对不符合的原因进行调查。
14.31 重新加工的批号应当接受适当的评估、测试，如有理由还要作稳定性测试，并成文备查，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相等。同步验证常常是重新加工程序的合适的验证方法。允许用一方案来规定重新加工程序，如何进行和预期结果。如果只有一批产品重新加工，可以写一份报告，一旦认为该批可接受，即可放行。
14.32 应当有程序对每一重新加工过批号与用规定工艺生产的批号进行杂质情况的比较。如果常规分析方法不足以描绘重新加工批号的特征，应当采用另外的方法。
14.4 物料和溶剂的回收
14.40 只要有核准的回收方法，并且回收的物料符合其使用标准，反应物、中间体或原料药的回收（从母液或滤液中)是可以接受的。
14.41 溶剂可以回收，并在同一工序或不同工序重新使用，只要回收过程得到了控制和监测，确保在重新使用或与其它核准的物料混合前，这种溶剂符合一定的标准。
14.42 新鲜的和回收溶剂和试剂可以混合，如果有足够的测试表明它们适用于所参与的生产工序。
14.43 回收溶剂、母液和其它回收的物料的使用应当有足够的文件作证。 14.5 退货
14.50 退回的原料药和中间体应当做有标志，并隔离。 29
14.51 如果在中间体或原料药退货之前或退货期间的储存或运输条件，或者其包装容器的状况可能对其质量产生影响，退回的中间体或原料药应当根据情况进行返工、重新加工或销毁。
14.52 退回的中间体或原料药应当存有记录。每次退货的记录内容应当包括： － 收件人姓名和地址
－ 退回的中间体或原料药、批号和数量 － 退货原因
－ 退回中间体或原料药的用途或处置
15 投诉和召回
15.10 所有投诉，无论以口头或书面方式收到，都应当根据书面程序进行记录和调查。
15.11 投诉记录应当包括： － 投诉人姓名地址
－ 递交投诉者的姓名(必要时包括头衔)和电话 － 投诉性质(包括原料药名称和批号) － 受到投诉日期
－ 最初采取的措施(包括日期和执行者的身份) － 随后采取的任何措施
－ 对投诉人的回复(包括发出回复的日期) － 对该批中间体和原料药的最终处置。
15.12 投诉记录应当保存，旨在评估其变化趋势、涉及产品的发生频率及其严重性，以便采取额外的，有时是即时的纠正措施。
15.13 应当有书面程序规定在何种情况下应当考虑召回中间体或原料药。
15.14 召回程序应当规定参与评估情况的人员、启动召回的方法、召回应当通知到的对象、以及召回后物料的处理方法。
15.15 如果情况严重或可能威胁生命，则应当通知地方、国家或国际当局，并征求其建议。
16 协议制造商(包括实验室)
16.10 所有协议制造商(包括实验室)应当遵循本指南所规定的GMP。 特别应当注意防止
交叉污染，并保持可追溯性。
16.11 合同委托方应当对协议制造商(包括实验室)进行评估，以确保在合同地点发生的特定操作符合GMP。
16.12 合同委托方和合同接受方之间应当有经过认定的书面合同或正式协议书，详细规定各方的GMP责，包括质量措施。
16.13 合同应当允许合同委托方对合同接受方的设施进行GMP审计。 30
16.14 在允许分包的情况下，未经合同委托方事先的评估和核准，合同接受方不应当将合同中委托给他的工作转交给第三方。
16.15 生产和分析记录应当保存在操作现场，并随时可得。
16.16 应当在通知合同委托方，并得到批准后，才可以对工艺、设备、测试方法，规格标准或其它合同要求进行变更。
17 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者 17.1 适用性
17.10 本章内容适应于除原制造商以外，参与贸易和/或持有、处理、重新包装、重新贴签、运作和储存原料药或中间体的任何一方。
17.11 所有的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者都必须遵循本指南的GMP 。
17.2 已分发原料药的可追溯性
17.20 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留完整的已分发原料药和中间体的可追溯性。应当保留和可得到的文件包括： - 原有制造商的身份 - 原有制造商的地址
- 订单
- 装运帐单 (运输文件) - 接收文件
- 原料药或中间体的名称或命名 - 制造商的批号 - 运输和分发记录
- 所有确认的分析报告单，包括原制造商的 - 复验期或失效期 17.3 质量管理
17.30 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当按第2节的规定建
立并执行一个有效的质量管理系统。
17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检
17.40 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检应当在本指南中所制定的适当的GMP控制下进行，以防原料药或中间体的特性或纯度的混淆和损失。 31
17.41 重新包装应当在合适的，能防止污染和交叉污染的环境条件下进行。 17.5 稳定性
17.50 如果原料药或中间体的重新包装所使用的容器与原料药或中间体的制造商所使用的不同，就应当进行稳定性研究，以确认规定的失效期或复验期。 17.6 信息的传达
17.60 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当将从原料药或中间体原制造商和客户之间传递所有质量或药政的信息。
17.61 将原料药或中间体提供给客户的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当提供所供原料药或中间体的原制造商的名称和原批号。 17.62 需要时，代理还应当向药政当局提供原制造商的身份。按照原料药或中间体的原制造商和授受权代理之间的法律关系，原制造商可直接地或通过其授权代理向药政当局作回复。(此处“授权”是指由原制造商所给的授权) 17.63 应当遵循第11.4章所述有关报告单的指南。 17.7 投诉和召回的处理
17.70 参照第15章的要求，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留他们收到的所有投诉和召回的记录。
17.71 如果情况允许，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当与原料药或中间体的原制造商一起审阅投诉，以确定是否应当与其他收到该原料药或中间体的客户，或者药政当局一起采取进一步的措施。对投诉和召回的原因应当由合适的一方进行调查，并记录备查。
17.72 如果投诉是针对原料药或中间体的原制造商，由代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者保存的记录应当包括从原料药或中间体原制造商处得到的任何反馈信息 (包括提供的日期和内容)。 17.8 退货的处理
17.80 退货应当按照14.52条进行处理。代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留原料药或中间体退货的文档。
20. 术语表
Acceptance Criteria – 接收标准
接收测试结果的数字限度、范围或其它合适的量度标准。
Active Pharmaceutical Ingredient (API)(or Drug Substance) – 活性药用成分 (原料药) 37
旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影响机体的功能和结构。 API Starting Material – 原料药的起始物料 用在原料药生产中的，以主要结构单元被并入该原料药的原料、中间体或原料药。原料药 的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或者自己生产。原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。
Batch (or Lot) – 批
由一个或一系列工艺过程生产的一定数量的物料，因此在规定的限度内是均一的。在连续生产中，一批可能对应于与生产的某一特定部分。其批量可规定为一个固定数量，或在固定时间间隔内生产的数量。 Batch Number (or Lot Number) – 批号
用于标识一批的一个数字、字母和/或符号的唯一组合，从中可确定生产和销售的历史。
Bioburden – 生物负载
可能存在于原料、原料药的起始物料、中间体或原料药中的微生物的水平和种类(例如，致病的或不致病的)。生物负载不应当当作污染，除非含量超标，或者测得致病生物。
Calibration – 校验
证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定限度内。 Computer System – 计算机系统
设计安装用于执行某一项或一组功能的一组硬件元件和关联的软件。 Computerized System – 计算机化系统 与计算机系统整合的一个工艺或操作。 Contamination – 污染
在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输过程中，具化学或微生物性质的杂质或外来物质进入或沾染原料、中间体或原料药。 Contract Manufacturer – 协议制造商 代表原制造商进行部分制造的制造商。 Critical – 决定性的
用来描述为了确保原料药符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件、测试要求或其它有关参数或项目。 38
Cross-Contamination – 交叉污染
一种物料或产品对另一种物料或产品的污染。 Deviation – 偏差
对批准的指令或规定的标准的偏离。