吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉
药剂等效性：是相同剂量的同一药物制成同一剂型，期质量指标符合同一规定标准所具有的质量性质，具药剂等效性的药物制剂互为药剂等效剂。药剂等效性是药物制剂生产、流通与使用时的最低质量要求。
生物等效性：指药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性，目前生物等效性已成为国内外药物仿制或移植品种的重要评价内容，也成为药物制剂开发研究中最有价值的评价指标而广泛的应用。
51.生物等效性评价方法：
目前，SDA规定的新药生物等效性评价方法是临床随机对照试验与生物利用度试验两种：
（1）临床随机对照试验评价方法：
在药物临床试验中，给予患者两种（或多种）药物制剂后，通过观察药物的疗效，不良反应与毒性之间的差异来进行评价。通常所需受试者例数多（≥100），影响因素多，试验方法不易克服个体差异对结果的影响，同时有实验周期长，成本高等问题。
（2）生物利用度评价方法
生物利用度是生物等效性评价的间接指标，应用的前体是药物临床疗效与毒副作用与药物被吸收进入体循环的速度与程度有相关关系。
多数药物的临床效应都与给药后的血药浓度有关，而药物吸收的速度与程度直接影响着血药浓度的变化，因此，选择能描述血药浓度时间曲线特征的适宜药动学参数，就有可能用于制剂间生物等效性评价。
以生物利用度进行制剂间生物等效性评价时，应该用峰浓度Cmax，达峰时间tmax，血药浓度――时间曲线下面积AUC来全面评价，它们是制剂间生物等效性评价的最主要的药动学参数。
52.生物利用度的研究方法
生物利用度的研究方法有血药浓度法、尿药浓度法和药理效应法等，方法选择取决于研究目的、测定药物的分析方法和药物的药动学特征。
（1）血药浓度法：是生物利用度研究常用的方法。受试者分别给予试验制剂和参比制剂后，测定血药浓度，估算生物利用度。
（2）尿药浓度法：当体内药物或其代谢物的全部或大部分（＞70％）经尿排泄，且排泄量与药物吸收量的比值恒定时，则药物系数的程度可用尿中排泄量计算，从而可进行药物制剂生物等效性评价。
优点：取样无伤害，样品量大，药物浓度较高及无蛋白影响等优点。
缺点：是较血药浓度更间接的方法，加入结果的影响因素多，应用很少，当血药浓度法因检测原因或其它原因而应用受限时才被选用。
（3）药理效应法：
如果药物的吸收程度与速度采用血药法与尿药法均不便评价，而药物的效应与药物药物体内存留量有定量相关关系，且能较容易的进行定量测定时，可以通过药理效应测定结果进行药动学研究和药物制剂生物等效性评价，称药理效应法，一般步骤是：
测定剂量――效应曲线，测定时间――效应曲线；通过上述两条曲线换成剂量――时间曲线，通过剂量――时间曲线进行药物制剂生物等效性评价。
53.生物等效性检验标准
制剂生物等效标准：供试制剂与参与制剂的AUC对数比值的90％可信限在0.80～1.25
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置位区间内，供试制剂的Cmax对数比值的90％可信限在0.70～1.43置信区间内，供试制剂与参比制剂的AUC、Cmax的双向单侧t检验均得到P＜0.05的结果，t1≥t1－α（υ）与，t2≥t1－α（υ），同时成立，tmax经非参数法检验无差异，则供试制剂与参比制剂具有生物等效性，供试制剂与参比制剂为生物等效制剂。
常用统计分析方法有：方差分析、双单侧t检验法，和90％置信区间法。
54.生物利用度研究的新课题与进展
（1）生物利用度研究的新对象
①大分子药物②手性药物③中药④内源性物质⑤新型给药系统 （2）关于个体生物等效性 平均生物等效性的不足：①生物利用度相近②对低变异和高变异药物设置的生物等效标准一样。
个体生物等效性：如果受试制剂与参比制剂的生物利用在大多数个体充分接近，则这两种制剂是个体生物等效的。采用双处理，四周期交叉试验设计，不仅强调对受试者――制剂交叉作用，也强调同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体差异对结果的影响。
（3）关于吸收速率的评价：
Cmax/AUC0→∞是目前建议使用的反映药物的吸收速度的指标。Cmax/AUC0→∞与个体差异无关，与吸收程度无关，其值的变化只反映了Ka/K的改变，与吸收速率相关。
（4）生物利用度的群体药动学求算。
55.缓控释制剂对药物的一般要求：
具有如下特征的药物不适宜制备缓、控释制剂： ①一次剂量大（如：＞0.5g） ②药理活性强
③溶解度效或受PH影响显著 ④吸收不规则或受生理因素
⑤t1/2很短（如：＜1h＝或很长（＞24h） ⑥临床应用时剂量需精密调节等
⑦抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，加之耐药性问题，一般不宜制成缓控释制剂。
56.缓控释制剂设计的生物药剂学原理
口服缓控释制剂应在给药后9～12h内被吸收。如果超过这段时间，药物到达大肠就很难被吸收。假设缓控释制剂在9～12h内应吸收80～95％，则它最大吸收半衰期是3～4h，
-1
即最小吸收速率常数是0.17～0.25h。
缓释制剂中药物被吸收的限速步骤应是药物的释放，而不是药物的透膜过程。因此，与释药速率相比药物的吸收速率应该快得多，即Kr＜＜Ka。
对于吸收太快、太慢的药物则制成缓、控制剂其生物利用度都不高。
弱酸或弱碱药物制成缓、控制剂是应考虑胃肠道不同部位释放是吸收的差异。
57.缓控释制剂的释放度试验
释放度作为缓、控制剂质量的重要指标，在缓、控释制剂处方筛选、工艺优化、质量评价等各个环节都具有重要的作用。
释放度测定方法与评价指标的特点主要在于：
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①需在PH1～8范围内考察PH对释放速度的影响。缓控释制剂长时间在体内释药，经过PH接近1的胃到7.4的小肠远端，应对释放速率的PH依赖性进行研究。
②需控制不同释放点药物的释放量
缓控释制剂的释放度测定至少需三个时间点。释放量则根据不溶药物有不同要求。第一个取样点用于考察制剂有无突释现象。取样点一般在0.5～2h，释放量在15～40％之间，第二个取样点为中间的取样时间，反映制剂的释放特性，累积释放量约为50％
，第三个取样点用于证明药物基本完全释放，要求释放量在75％以上。 亦有按以下规律设计释放度标准。
第一个取样时间为1/4给药间隔，释放量为20～50％第二个取样时间为二分之一给药间隔，释放量为45～75％。
第三个取样时间在二分之一至1个给药间隔，释放量不少于75％。 ③需考虑体外释放与体内动力学的相关性。
58.缓控释制剂的动物药动学评价
评价内容包括单次给药和多次给药达稳态研究。因为研究方法是与参比制剂比较释药特征，所以，实验设计可参考生物利用度试验。
单次给药试验：
至少应提供AUC、tmax、Cmax、MRT等参数，并与同剂量的阿参比制剂参数比较，阐明供试制剂与参比制剂间是否生物等效、试验制剂是否具有所设设计的释药特征。
多次给药达稳态研究：
提供MRT、tmax、C
ssmin
、C
ssmax、AUCss、DF和Css等参数，与参比制剂比较，阐明多
次给药稳态时，供试制剂与参比制剂间是否生物等效，达稳态的速度是否一致，DF及Css是否有差异，并考察试验制剂是否具有缓控释药特征。
缓控释制剂的释药特征，可以通过血药浓度时间曲线进行了解。通常，缓、控释制剂的血药浓度时间曲线不应该有明显的突释，达峰时间不明显，峰浓度为平台状并维持较长时间。
59.缓、控释制剂生物等效性评价方法
（1）单剂量给药试验：本试验旨在比较受试者于空腹状态下单剂量服用缓控释制剂于参比制剂的吸收速度和吸收程度，并确认受试制剂的缓控释药动学特征。
（2）多次给药试验：本试验旨在比较缓、控释制剂于参比制剂多次连续概要达稳态时，药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况。
（3）食物影响试验：食物可影响胃肠道PH、胃肠蠕动、胃排空速率及肝流血量等，从而对制剂中药物吸收产生影响，对缓、控释制剂而言，这一问题尤为突出。美国FDA在审批仿制的缓、控释制剂时，除要求传统的空腹给药试验外，规定进行食物影响试验。
60.缓控试制剂体外、体内试验相关性评价
（1）室模型依赖法 （2）逆卷积分方法
（3）平均溶出时间与平均滞留时间相关 （4）体外释放数据与药动学参数相关
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名词解释
1.药物动力学：应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。 2.群体药物动力学：利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药动学影响的药物动力学方法。
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3.时辰药物动力学：对不同时间药物体内过程规律的揭示，为择时给药系统的设计和研制提供了理论基础。
4.隔室模型：用于描述药物通过各种途径进入人体内后，机体各部分的药物量复杂变化过程的常用药动学模型。隔室模型是把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来表征，涓埃内轨复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内过程描述为各隔室药物量的变化过程，进行药动学数据处理的方法。
5.一室模型：药物进入体内以后，能迅速的向各组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。
6.二室模型：药物进入体内，能很快的进入机体的某些部位，但对另一些部位，需一段时间才能完成，从速度论的观点将机体分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即二室模型。 7.多室模型：若在上述二室模型的外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物的分布更慢，则可以从外室中划分出第三隔室，分布稍快的称为浅外室，分布慢的称为深外室，由此形成三室模型。
8.生理药物动力学模型
根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织/血液分配系数，并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。 9.药动学药效学链式模型
通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。
10.一级速度过程：指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程。
11.零级速度过程：指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。 12.非线性速度过程：
药物的半衰期与剂量有关，血药浓度――时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程称为非线性速度过程。
13.速率常数：是描述速度过程的重要动力学参数。其大小可以定量的比较药物转运速度的快慢，速率常数越大，该过程进行也越快。
14.生物半衰期：药物在体内的量或血药浓度消除一半时所需的时间，是衡量药物从体内消除快慢的指标。