第八章 文件管理 第一节 基本要求
第一百六十八条 良好的文件是质量保证系统的基本要素。本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、
报告等。应精心设计、制订、审核和发放文件，文件的内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致，与GMP有关的文件应经过质量管理部门的审核。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、管理和操作规程以及记录。文件的内容应清晰、易懂，并有助于追溯每批产品的历史情况。应按照书面规程管理文件。
第一百六十九条 应建立文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等管理制度，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁的记录。
第一百七十条 文件的起草、修订、审核、批准均应由适当的人员签名并注明日期。
第一百七十一条 文件内容应确切，不能模棱两可：文件应标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文件不得手工书写。 第一百七十二条 文件应分类存放、条理分明，便于查阅。
第一百七十三条 以原版文件复制工作文件时，不得产生任何差错：复制的文件应清晰可辨。
第一百七十四条文件应定期审核、修订；文件修订后，应按规定管理文件，防止因疏忽造成旧版文件的误用。分发、使用的文件应为批准的现行文本，已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。
第一百七十五条 记录应留有足够的空格供填写数据用。记录填写应做到内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉。
第一百七十六条 应尽可能采用生产和检验用设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。
第一百七十七条 记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。
第一百七十八条 与GMP有关的每项活动完成时均应记录，以便追溯所有重要的药品生产、质量控制和质量保证等活动。所有
记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存。 每批药品应有批档案，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录、批销售记录等与本批产品有关的记录和文件。批档案应由质量管理部门负责存放、归档。
第一百七十九条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。
第二节 质量标准
第一百八十条 物料和成品应有经过批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应有质量标准。 第一百八十一条 物料质量标准
原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的质量标准一般应包括：
(一)对物料的描述，包括： — 企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码； — 药典各论的名称(如有)； — 经批准的供应商(最好是原始生产商)； — 印刷包装材料的样张。(二)取样、检验方法或相关操作规程编号： (三)定性和定量的限度要求； (四)贮存条件和注意事项：(五)有效期或贮存期。
第一百八十二条 中间产品和待包装产品的质量标准: 外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则也应制订与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。 第一百八十三条 成品的质量标准
成品的质量标准应包括： (一)产品的指定名称以及产品代码(必要时)； (二)对应的产品处方及编号；
10
(三)对产品形式和包装的详细说明； (四)取样、检验方法或相关操作规程编号； (五)定性和定量的限度要求： (六)贮存条件和注意事项； (七)有效期。
第三节 工艺规程
第一百八十四条 每种药品的每种生产批量均应有相应的经正式批准的生产处方和尘产工艺的操作要求，每种药品的每种规
格和每种包装类型均应有各自的包装操作要求。
第一百八十五条 工艺规程不得任意更改。如需更改，应按制订的书面规程修订、审核、批准。 第一百八十六条 制剂的工艺规程的内容应包括： (一)生产处方
1．产品名称和产品代码； 2．产品剂型、规格和批量；
3．所用原辅料清单(包括生产过程中可能消失、不在成品中出现的物料)，阐明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算方法； (二)生产操作要求
1．对生产场所和所用主要设备的说明(如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等)； 2．关键设备的准备所采用的方法(如清洗、组装、校准、灭菌等)或相应操作规程编号： 3．详细的生产步骤说明(如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等)；
4．所有中间控制方法及评判标准； 5．预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量限度，以及物料 平衡的计算方法和限度： 6．待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件； 7．需要说明的特别注意事项。 (三)包装操作要求
1．以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格；
2．所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；
3．印刷包装材料的实样或复制品，以及标明产品批号、 有效期打印位置的样张；
4．需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等： 5．包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作条件和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；
6．中间控制的详细操作，包括取样方法及合格标准； 7．待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。
第四节 批生产记录
第一百八十七条产率 每批药品均应有相应的批生产记录，可追溯该批药品的生产历史以及与质量有关的情况。
第一百八十八条 批生产记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制订。记录的设计应避免抄录差错。 批生产记录的每一页应标注药品的名称、规格和生产批号。
第一百八十九条 原版空白的批生产记录应经过生产管理负责人和质量管理负责人的审核和批准，并签注姓名和日期。批生产记录的复制和发放均应按照批准的书面程序进行控制并有记录，每批药品的生产只能发放一份空白批生产记录的复制件。 第一百九十条 生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的
产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查情况应有记录。
第一百九十一条 在生产过程中，每项操作进行时应即时记录，操作结束后，应由生产操作负责人确认并签注姓名和日期。 第一百九十二条 批生产记录的内容应包括：
(一)产品名称、规格、生产批号： (二)生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间：
(三)每一生产工序的负责人签名； (四)重要生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作(如称量)复核人员的签名： (五)每一原辅料的批号和(或)检验控制号以及实际称量的数量(包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量)； (六)所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；
11
(七)中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名； (八)不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算； (九)特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。 第五节 批包装记录
第一百九十三条 每批产品或每批中部分产品的包装，都应有批包装记录，可追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。 第一百九十四条 批包装记录应依据工艺规程中与包装相关的内容制订。记录的设计应注意避免抄录差错。批包装记录的每一页均应标注所包装药品的名称、规格、包装形式和批号。
第一百九十五条 批包装记录应有待包装产品的生产批号、数量以及成品的生产批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求同原版空白的批生产记录(见第八章的第一百八十九条)。
第一百九十六条 包装开始前应进行检查，确保设备和工作场所无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料，设备应处于已清洁及待用状态，还应检查所领用的包装材料正确无误。检查情况应有记录。
第一百九十七条 在包装过程中，每项操作进行时应即时记录，操作结束后，应由包装操作负责人确认并签注姓名和日期。 第一百九十八条 批包装记录的内容包括：
(一)产品名称、包装规格、生产批号； (二)包装操作日期和时间； (三)包装操作负责人签名；
(四)重要包装工序的操作人员签名； (五)每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；
(六)根据生产工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果； (七)包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；
(八)所用印刷包装材料的样张，包括印有批号、有效期及其它打印内容的印刷包装材料的样张；
(九)对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。 (十)所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实得产量以及物料平衡检查。
第六节 操作规程和记录
第一百九十九条 操作规程的内容应包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制订人、审核人、
批准人的签名并注明日期，标题及正文。 第二百条 收料
(一)应有原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料接收的书面规程，每次收料均应有记录。 (二)收料记录应包括：
1．交货单和包装容器上所注物料的名称； 2．企业内部所用物料名称和(或)代码(如不同于1．)； 3．收料日期； 4．供应商和生产商(如可能)的名称； 5．生产商的批号； 6．接收总量和包装容器数量； 7．接收后企业指定的批号或流水号； 8．有关说明(如包装状况)。 (三)应有原辅料、包装材料或其它物料的标识、待验和储存的书面规程。 第二百零一条 取样
应有取样的书面规程，包括：经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。 第二百零二条 检验
应有物料和不同生产阶段产品的书面检验操作规程，阐述所用方法、仪器和设备。检验结果应有记录。每批药品应有批检验记录，包括中间产品、待包装产品和成品的检验记录和相应的检验报告，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。 第二百零三条 其它 (一)应制订物料和药品放行与否判定标准的书面规程。 (二)每一批发放上市的药品均应保存相应的发放记录，以便必要时召回药品。
(三)厂房、设备、物料、文件和记录均应有编号(或代码)的编制操作规程，应能确保编号(或代码)的唯一性。
12
(四)下述活动应有相应的书面规程、所采取的措施或所得结果的相关记录：
— 验证； — 设备的装配和校准； — 厂房和设备的维护、清洁和消毒； — 培训、着装及卫生等与人员相关的事宜； — 环境监测： — 虫害控制； — 变更控制； — 偏差处理； — 投诉； — 药品召回； 退货。
第九章 生产管理 第一节 基本要求
第二百零四条 必须严格按照明确的操作规程进行生产操作，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和药品注册批准的要求。
第二百零五条 应由称职的人员从事药品的生产操作和管理。
第二百零六条 所有药品的生产和包装均应按照工艺规程和操作规程执行，并有相关记录。
第二百零七条 应建立产品划分生产批次的规定，生产批次的划分应能确保同一批次产品质量和特性的均一性。
第二百零八条 应建立编制药品生产批号和确定生产日期的书面规程。每批药品均应编制唯一的生产批号。生产日期应至少以产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作日期为生产日期，不得以产品包装日期作为生产日期。
第二百零九条 每批产品应检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定标准。如有差异，必须查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量风险后，方可按正常产品处理。
第二百一十条 不同品种和规格的药品生产操作不得在同一生产操作间同时进行。 第二百一十一条 在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其它污染。
第212在干燥物料或产品，尤其是高活性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。 第213为防止混淆和差错，生产期间所有使用的物料、中间产品或待包装产品的容器、主要设备及必要的操作室均应贴签标识或以其它方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。
第二百一十四条 容器、设备或设施所用标识应清晰明了，其格式应经过批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的
颜色区分被标识物的状态(如：待验、合格、不合格或已清洁等)。
第二百一十五条 应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其它设备连接，确保连接正确无误。
第二百一十六条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、品名、生产批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应纳入批生产记录。
第二百一十七条 应尽可能避免出现任何偏离生产工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应立即报告主管人员和质量管理部门，并经签字批准，必要时，应由质量管理部门参与调查并做出处理。 第二百一十八条 生产厂房应仅限于经批准的人员出入。
第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染
第二百一十九条 必须采取措施，防止原辅料或产品受到污染和交叉污染。生产过程中的物料、产品、设备表面残留物以及操作人员工作服有可能不受控制地释放尘埃、气体、蒸汽、喷溅物或生物体，从而导致偶发性的交叉污染，其风险大小因污染物和被污染产品的种类而异。最具危害性的污染物是高致敏性物料或产品、含有活性微生物的生物制品、某些激素、细胞毒性物质以及其它高活性物质；对注射剂、大剂量给药和(或)长期使用的药品而言，产品污染的危害性最为严重。
第二百二十条 生产过程中应尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：(一)在分隔的区域内生产不同品种的药品； (二)采用阶段性生产方式并在适当清洁后生产不同品种的药品；(三)设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应有压差控制； (四)应尽可能降低因空气循环使用，或未经处理及未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理仍不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风； (五) 在容易发生污染和交叉污染的药品生产区内，操作人员应穿戴防护服；
(六)采用经过验证并已知效果的清洁和去污染操作规程进行设备清洁； (七)采用密闭系统生产；
13
(八)干燥设备的进风口应有空气过滤器，出风口应有防止空气倒流装置；
(九)生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应有防止因筛网断裂而造成污染的措施； (十)必要时，应对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测； (十一)应使用设备清洁状态标识： (十二)液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应在规定时间内完成； (十三)软膏剂、眼膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。
第二百二十一条 应按制订的操作规程，定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。
第三节 生产操作
第二百二十二条 生产操作前，应采取措施，保证工作区和设备已处于清洁状态，没有任何与本批生产无关的原辅料、遗留
产品、标签或文件。
第二百二十三条 生产操作前，应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品是正确的，且质量状态符合要求。 第二百二十四条 应按照生产工艺规程的要求正确进行生产操作，并予以记录。 第二百二十五条 应进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。
第四节 包装操作
第二百二十六条 制订包装操作规程时，应特别注意采取措施降低污染和交叉污染、混淆或差错的风险。有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。
第二百二十七条 包装操作前，应采取适当措施，确保工作区、包装尘产线、印刷机及其它设备已处于清洁状态，没有任何与本批包装无关的产品、物料或文件。
第二百二十八条 包装操作前，应核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。 第二百二十九条 每一包装操作场所或包装生产线，应有标明包装中的产品名称、批号和批量的生产状态标识。
第二百三十条 待灌装容器在灌装前应保持清洁，并注意清除容器中任何玻璃碎片、金属颗粒等污染物。
第二百三十一条 通常情况下，产品灌装、封口后应尽快贴签；否则，应按照相关的操作规程操作，以确保不会发生混淆或贴错标签等差错。
第二百三十二条 任何单独打印或包装过程中的打印(如生产批号或有效期)均应进行检查，确保其正确无误，并予以记录。应特别注意手工打印情况并定期复核。
第二百三十三条 使用切割式标签，以及在包装线以外打印标签时，应有专门的管理措施，防止混淆。
第二百三十四条 应对电子读码机、标签计数器或其它类似装置进行计数功能的检查，确保其准确运行。检查应有记录。 第二百三十五条 包装材料上印刷或模压的内容应清晰、不褪色、不易擦去。 第二百三十六条 包装期间，产品的在线控制检查至少应包括下述各项内容：
(一)包装外观； (二)包装是否完整； (三)产品和包装材料是否正确；
(四)打印内容是否正确； (五)在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应再返还，以防止产品混淆或污染。 第二百三十七条 只有经过专门检查、调查，并由指定人员批准后，出现异常情况时的产品方可返回上步工序重新包装。此过程应有详细记录。
第二百三十八条 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著或异常差异时，应进行调查，未得到合理解释前，成品不得放行。
第二百三十九条 包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应严格按照书面规程执行。
第二百四十条 药品零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。
第十章 质量控制与质量保证
14