第六十七条 应对灭菌方法的有效性定期进行再验证(每年至少一次)。设备有重大变更后，应进行再验证。应保存再验证的结果和记录。
第六十八条 所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应确保灭菌完全。
第六十九条 灭菌设备腔室内待灭菌物品的装载方式应通过验证确立。
第七十条 应按供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照和D值测试来确认其质量。使用生物指示剂时，应采取严格措施，防止由其所致的微生物污染。
第七十一条 应有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车(盘或其它装载设备)产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带来指示一批(或一个亚批)产品是否已灭过菌，但灭菌指示带并不能确保该批的无菌特性。
第七十二条 每一个灭菌批次都应有灭菌记录。应把灭菌记录作为该批产品放行与否的依据之一。
第十二章 最终灭菌
热力灭菌
热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌。
第七十三条 在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应分别设置，设置的位置应通过验证确定，每次灭菌均应记录灭菌过程的时间／温度曲线。 如采用自控和监测系统，该系统应经过验证，以确保符合关键工艺的要求。该系统应能记录系统本身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员应监控这类故障的发生。应定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱对照。 第七十四条 可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但它们不得替代物理测试。
第七十五条 灭菌时间应从能保证所有被灭菌品都达到设定的灭菌温度后才开始计算。每种装载方式所需升
温时间均须测定并记录。
第七十六条 应有措施防止灭菌冷却过程中已灭菌物品遭受污染，任何与产品相接触的冷却用介质(液体或气体)应经过灭菌或除菌处理，除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品。 湿热灭菌
第七十七条 湿热灭菌工艺监控的参数应包括灭菌温度、时间和压力。对腔室底部装有排水口的灭菌柜而言，可能需要测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。如灭菌工艺中包括抽真空操作，则应经常对腔室作检漏测试。
第七十八条 被灭菌物品如不密封容器中的产品，则应用合适的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。
第七十九条 直接接触产品的包装容器、灌装设备、胶塞及可能与产品接触的工器具等的灭菌应采用纯蒸汽灭菌。 干热灭菌
第八十条 干热灭菌时灭菌柜腔室内的空气应循环并保持正压，以阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应经过高效过滤器过滤，高效过滤器应经过完整性测试。 当干热灭菌用于去除热原时，验证应包括细菌内毒素挑战试验。 干热灭菌过程中的温度、时间和压差应有记录。 辐射灭菌
第八十一条 只有经试验证明本法对产品质量没有不良影响时方可采用辐射灭菌。
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第八十二条 辐射灭菌过程中，应采用剂量指示剂测定辐射剂量。剂量指示剂能指示产品本身所吸收的剂量，不受辐射源辐射速率的影响。为确保辐射灭菌器中始终有剂量指示剂，被灭菌物品中应安放足够数量的剂量指示剂，其安放间隔不宜过大。塑料剂量指示剂应在其校正的有效期内使用。辐射灭菌后，应尽快从剂量指示剂读取数据。
第八十三条 生物指示剂可作为一种附加的监控手段。
第八十四条 验证方案应包括考察包装密度变化对灭菌效果的影响的考察。
第八十五条 物料处理规程应能防止已辐射物品与未辐射物品的混淆。为区分已辐射物品和未辐射物品，在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。 第八十六条 应在规定的时间内达到总辐射剂量标准。 环氧乙烷灭菌
第八十七条 只有在其它灭菌方法不能采用时方可采用本法。灭菌工艺验证应能证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，并能证明针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间能够确保所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。
第八十八条 气体与微生物直接接触极为重要，应采取预防措施，以避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内。包装材料的性质和数量对灭菌效果有明显的影响。
第八十九条 被灭菌物品达到灭菌工艺所规定的温、湿度条件后开始通气灭菌，应尽可能缩短灭菌的等待时间。 第九十条 每次灭菌时，应将适当的、一定数量的生物指示剂安放在被灭菌物品的不同部位，用以监控灭菌工艺，所获得的监控结果应归入相应的批记录。
第九十一条 每次灭菌记录的内容应包括：完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应用仪表记录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应归入相应的批记录。
第九十二条 灭菌后的物品应存放在受控的通风环境中，以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。
该工艺过程应经过验证。
第十三章 非最终灭菌产品的过滤
第九十三条 对可最终灭菌的产品而言，不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用孔径为0．22μm(或更小)的除菌过滤器(或除菌效果更好的材料)将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用某种程度的热处理方法来弥补除菌过滤的不足。 第九十四条 与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。
第九十五条 过滤器应尽可能不脱落纤维(接近零)。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得吸附药液的组份或向药液中释放其它物质，影响产品质量。
第九十六条 使用除菌过滤器前、后，应采用适当的方法对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。
验证中，应测定正常过滤的滤速和过滤器两侧的压差。在常规生产中，如果明显偏离上述数据，均应记录并调查原因。调查结果应归入批记录。 第九十七条 同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。
第十四章 无菌药品的最终处理
第九十八条 应采用经验证的方法密封包装产品的容器，以避免无菌药品再次遭受污染。 熔封的包装产品(如玻璃或塑料安瓿瓶)应作100％的检漏试验。其它包装容器的密封性应根据适当的规程进行抽样检查。 第九十九条 在抽真空状态下密封的产品包装容器，应在预先确定的适当时间后，检查其真空度保持水平。
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第一百条 非经肠道用药品在灌装后，应逐一对其外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应在照度和背景均受控条件下进行灯检。应定期检查灯检人员的视力(佩戴眼镜的员工可戴镜检查)，并允许他们在眼睛疲劳时，暂停灯检并进行休息。如果采用其它检查方法，该方法应经过验证并定期检查设备的性能，并记录。
第十五章 质量控制
第一百零一条 成品的无菌检查只能视为确保无菌的一系列控制措施中的最后一项措施。产品的无菌检查法应进行验证。
第一百零二条 在批准实施参数放行条件下，应特别注意验证及生产全过程的监控。
第一百零三条 应从批产品中抽取具有代表性的样品作无菌检查，尤其应从该批污染风险最大的那部分产品中取样，例如：1)对无菌灌装产品而言，所取的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；2)对最终灭菌产品而言，应考虑从可能的灭菌冷点处取样；3)同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应从各个／次灭菌设备中抽取。 第一百零四条 注射剂的细菌内毒素检验方法应进行验证。
附录2：原料药 第一章 范围
第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第二条 原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。
第二章 厂房与设施
第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。 第四条 原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。
第五条 质控实验室区域通常应与生产区分开。当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作
对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章 设备
第六条 设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。 第七条 原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。
第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。
第九条 难以清洁的设备或部件应专用。 第十条 设备的清洁
1) 同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物(如降解产物或达到有害程度的微生物)的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
2) 非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。 3) 对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
第四章 验证
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第十二条 关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括： 1) 确定产品的质量特性；
2) 确定影响产品质量特性的关键工艺参数；
3) 确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。
第十三条 验证应扩展到对原料药质量，尤其对纯度和杂质有重要影响的关键操作。 第十四条 验证的方式
1) 原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药生产批数不多、原料药不经常生产，或用验证过的工艺生产原料药，但该生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。
2) 如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况： — 关键质量属性和关键工艺参数均已确定； — 已设定合适的中间控制项目和合格标准；
— 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题。 — 已明确原料药的杂质情况。
3) 回顾性验证的批次应当是验证阶段中所有的生产批次，包括不合格批次。应有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。 第十五条 验证计划
1) 应根据生产工艺的复杂性及工艺变更的大小决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用三个连
续的、成功的批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性(例如复杂的原料药生产工艺，
或周期很长的原料药生产工艺)。回顾性验证一般需审查10～30个连续批次的数据，方可评估工艺的一致性，但如有充分的理由，审查的批次数可以减少。
2) 工艺验证期间，应对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需列入工艺验证中。
3) 工艺验证应证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，如可能与以往数据相比，应比工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据更好。 第十六条 清洁验证
1) 清洁规程通常应进行验证。原料药生产的非专用设备必须进行清洁验证。清洁验证一般应针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的状况及工艺步骤。如后续的纯化步骤可去除残留物，生产初始阶段的设备清洁规程可不必验证。
2) 清洁规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。
3) 清洁验证方案应详细描述需清洁的设备、规程、所用清洁剂、合格标准、需监控的参数以及检验方法。该方案还应规定需取样品的类型、如何取样及贴签。
4) 取样方法应包括擦拭法、淋冼法或其它方法(如直接萃取法)，以同时对不溶性和可溶性残留物进行检测。 5) 应采用经验证的、检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检
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测残留物或污染物的限度标准。应确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应切实可行、可以检验、可以验证，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药最低的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。
6) 对需控制微生物、热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应在设备清洁和消毒验证文件中有详细阐述。 7) 清洁规程经验证后应按验证中设定的检验方法定期进行监测，以保证日常生产中规程的有效性。
第五章 文件
第十七条 企业可根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，合理确定物料的质量标准。
第十八条 中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制订相应材料的质量标准。
第十九条 如果设备专用于一种中间产品或原料药的生产，且该中间产品或原料药的批号有可追踪的顺序，则不需有单独的设备记录。如果使用专用设备，清洁、维护及使用记录可以作为批记录的一部分保存，也可单独保存。
第二十条 原料药的生产工艺规程应包括： 1) 所生产的中间产品或原料药名称和文件编号：
2) 标有名称和特定代码(足以识别任何特定的质量特性)的原料和中间产品的完整清单；
3) 准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定数量合理变动的范围： 4) 生产地点及主要设备； 5) 生产操作的详细说明，包括：
— 操作顺序；
— 所用工艺参数的范围；
— 取样方法说明，所使用原料、中间产品及成品的质量标准； — 完成单个步骤或整个工艺过程的时限(如适用)； — 按生产阶段或时间计算的预期收率范围；
— 必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容：
— 可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及时限。 第二十一条 在决定批放行前，所有偏差及调查报告都应作为批记录的一 部分予以审核。
第二十二条 不上市销售的中间产品，质量管理部门经评估后可将决定中间产品放行的职能委派给生产部门。
第六章 物料
第二十三条 进厂物料与现有的库存(如储槽中的溶剂或物料)混合前，应有正确标识，经检验合格后才可予以放行，应有防止将物料错放到现有库存中的书面规程。
第二十四条 采用非专用槽车运送的大宗物料，应采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。 第二十五条 大的贮存容器及其所附配件、进料和出料管都应有适当的标识。
第二十六条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本公司另一部门的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。免检应说明理由并有正式记录。
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