南京工业大学本科生毕业设计(论文)
第一章 前 言
1.1 课题研究背景 1.1.1 概述
高血压（hypertensive disease）是常见的心血管疾病，以体循环动脉血压持续性增
高为主要表现的临床综合征。如今，心脑血管疾病已成为最威胁生命的疾病，血压升高还是多种疾病的导火索，由于部分高血压患者并无明显的临床症状，高血压又被称为人类健康的“无形杀手”。因此提高对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。本课题主要探讨合成治疗高血压的钙通道阻滞剂二氢吡啶类药物阿折地平。
1.2 高血压病
1.2.1 高血压病的定义标准
高血压是指在静息状态下动脉收缩压和/或舒张压增高(>=140/90mmHg),常伴有脂肪和糖代谢紊乱以及心、脑、肾和视网膜等器官功能性或器质性改变的全身性疾病，是诱发心血管性疾病的主要危险因素。它有原发性高血压和继发性高血压之分。高血压发病的原因很多，可分为遗传和环境两个方面。
按照世界卫生组织（WHO）建议使用的血压标准是：凡正常成人收缩压应小于或等于140mmHg（18.6kPa），舒张压小于或等于90mmHg（12kPa）。亦即收缩压在141-159mmHg（18.9-21.2kPa）之间，舒张压在91-94mmHg（12.1-12.5kPa）之间，为临界高血压。中国高血压联盟于1999年提出了新高血压诊断标准：未服用抗高血压药物的情况下，收缩压（SBP）水平大于等于140mmHg（约18.6kPa）和(或)舒张压(DBP)水平大于等于90mmHg(约12kPa)。诊断高血压时，必须多次测量血压，至少有连续两次舒张压的平均值在90mmHg（12.0kPa）或以上才能确诊为高血压。仅一次血压升高者尚不能确诊，但需随访观察。高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题[1]。
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1.2.2 高血压病的现状
过去50年，我国曾进行过四次大规模高血压患病率的人群抽样调查。虽然各次调查的规模、年龄和诊断标准不尽一致，但基本上能够较客观地反映了我国人群50年来高血压患病率是呈明显上升的趋势。根据2002年调查数据，我国18岁以上成人高血压患病率为18.8%，按2010年我国人口的数量与结构，估计目前在我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中就有2人患有高血压，约占全球高血压总人数的1/5。
高血压的患病率在世界各国都很高，但在发达国家中患病率更高，在欧美国家中约为10%~20%。第21届国际高血压学会（ISH2006）公布的福冈宣言中指出[2]，全世界高血压患者约有9亿7200万，相当于成人的26.4%。我国也是高血压的高发地区。据WTO预测，20年后心血管病将在发展中国家流行，2020年我国非传染病死因将上升到79﹪，死因中心血管病将列首位。
在我国高血压人群中，绝大多数是轻、中度高血压（占90%），轻度高血压占60%以上。 血压正常高值水平人群占总成年人群的比例不断增长，尤其是中青年，已经从1991年的29%增加到2002年的34%，是我国高血压患病率持续升高和患病人数剧增的主要来源。估计我国每年新增高血压患者1000万人。
1.2.3 高血压病的研究进展
目前抗高血压药物种类繁多，特点各异，它们可通过直接或间接的方式影响着血压的调节。根据各种药物在血压调节中的主要作用部位和作用机制的不同，可将抗高血压药物分为以下六类[3-4]。
1、利尿药：氢氯噻嗪、环戊甲噻嗪
2、 中枢神经和交感神经抑制剂：中枢性降压药如可乐定、甲基多巴、莫索尼定；神经节阻断药如美加明、咪噻芬；交感神经末梢抑制剂如利血平、胍乙啶
3、 肾上腺素受体阻滞剂：β受体阻滞剂如普萘洛尔；α受体阻滞剂如哌唑嗪、特拉唑嗪；α+β阻滞剂如拉贝洛尔、卡维地洛
4、肾素-血管紧张素系统抑制药：血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利、依那普利、赖诺普利；血管紧张素Ⅱ受体阻断剂如氯沙坦、缬沙坦
5、 血管扩张药：直接舒张血管药如肼屈嗪、双肼屈嗪、硝普钠；钾通道开放药如米诺地尔、吡那地尔、二氮嗪；其他血管舒张药如酮色林
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6、 钙通道阻滞剂（钙离子拮抗剂）如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平
1.3 钙通道阻滞剂（CCB）
钙拮抗剂（Calcium Antagonists ），也叫钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers），主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物[5]。
1.3.1 钙通道阻滞剂（CCB）的分类
钙通道遍布各种细胞，而心肌中其数量最多。钙离子通道是电压依赖性通道，有L、T、N、P等4个亚型，其中L型对钙兴奋或阻滞剂较为敏感。国际药理学会按照药物的作用部位的不同，将作用于电压依赖性的钙通道药物分为三个大类。
1类，该类药物选择性地作用于L-型，其中多数药物的结合部位在α1-亚单位，根据它们在α1-亚单位上的不同结合点，又将其分为数个种类：
a类二氢吡啶类：阿折地平，硝苯地平，尼卡地平，尼群地平，尼索地平，非洛地平，伊拉地平，尼伐地平，氨氯地平，尼莫地平，拉西地平，马尼地平等；
b类地尔硫卓类：地尔硫卓，克仑硫卓，二氯呋利； c类苯烷胺类：维拉帕米，加洛帕米，噻帕米；
其它选择性地作用于L-型通道，但结合部位尚未确定的药物，如：匹维铵，氟司必林等。
2类，选择性地作用于其它电压依赖型Ca2+通道的药物，根据其作用的通道的不同，又将其分为3个种类：
①作用于T通道：汉防己碱(高浓度)； ②作用于N通道：conotoxins；
③作用于P通道：某些蜘蛛毒素，如：Aga IVA；
3类，非选择性通道调节物(nonselective channel modulators)：主要是双苯烷胺类(DPAAS)，包括芬地林，普拉尼明，卡罗维林，桂利嗪，氟桂利嗪。
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1.3.2 钙通道阻滞剂（CCB）的研究现状
钙离子拮抗剂是高血压治疗中一类非常重要的药物，我国有一半以上服药治疗的高血压患者应用钙离子拮抗剂。国际上的重要临床研究显示，亚洲患者对钙离子拮抗剂更敏感，也更容易坚持治疗。截至1996年，在世界上已批准上市或进入临床试验的钙通道阻滞剂达40多个，如：硝苯地平、尼卡地平、马尼地平、非洛地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓等，还有更多的新药在临床试验中。目前，CBB已成为一类具有理论和实用价值的药物，其临床用途不断扩大。
因此，进一步深入研究CBB，加强药物作用机制及分子药理学的研究，发挥并推广该类药物的用途，克服其存在的与血流动力学效应相关的继发作用，努力寻找新的特异性高的长效CBB将成为今后基础和临床治疗的一个前景广阔的研究方向。
1.3.3 二氢吡啶类药物的研究现状
(1)二氢吡啶类药物的构效关系：
(a)1,4-二氢吡啶环和NH基是必需基团，若二氢吡啶环氧化或还原，就会失去活性； (b)3,5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同时活性增强，当一侧烷氧基体积增大时，则活性增大；
(c)4位为苯环取代，苯环邻位或间位有吸电子基团时活性增强； (d)2,6位多为低级烷基，至少一侧为低级烷基时有利于增强活性；
(e)x射线衍射表明，1,4-二氢吡啶环为船式结构，苯环上的间位取代基使苯环同二氢吡啶环呈垂直状态，苯环上的取代基与4位H同侧，这种构想能增强与受体的结合能力[6]。
(2)二氢吡啶类药物的分类
第一代二氢吡啶类药物是硝苯地平，主要作为冠脉舒张药，由于价格低廉，该药在国内被广泛使用，但FDA警告，短效硝苯地平在某些患者中可能会增加心肌梗塞的危险性，尤其是高剂量应用，并称给药5h后血压易出现反跳且难以控制。
第二代二氢吡啶类药物改善了药效，耐受性，溶解性，组织分布以及心肌收缩/舒张的比率，如：尼群地平，尼索地平，尼莫地平，尼卡地平，非洛地平，氨氯地平等。其结构式如下所示：
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第三代二氢吡啶类药物成为“真正”的长效制剂。它不依靠缓释片或控释片延长作用时间。同第一、第二代二氢吡啶类药物相比，第三代二氢吡啶类药物优点是： ①服药后作用维持时间长，24h降压作用平稳。降压作用的谷/峰比值高。
②扩血管后不引起反射性交感神经兴奋。故不良反应小，不增加心血管事件发生率。 ③几乎无负性肌力作用，可作为血管扩张剂用于心力衰竭病人。 ④除降压作用外，尚对其他心血管疾病防治有利。
近年来二氢吡啶类药物开发比较多，其主要变化为：
(a)立体选择性的抑制钙通道，考察其S，R构型的药理作用，一般S构型对映体有较强活性，但对于阿折地平来说，R构型对映体的活性较强； (b)改变酯水分配系数，增强生物利用度；
(c)利用大基团的空间位阻影响药物与受体的结合，延迟代谢，成为长效类药物；
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