南京工业大学本科生毕业设计(论文)
第二章 实验部分
2.1 实验路线
重要中间体1-二苯甲基-3-吖丁啶醇(1)的合成
ONH2+NClOH
化合物1-二苯甲基-3-吖丁啶醇（1）的反应方程式
方法1：在装有搅拌器，回流冷凝管和温度计的250mL的四口烧瓶中将46.3g(0.5mol)环氧氯丙烷和91.6g(0.5mol)二苯甲胺混合室温放置72h，回流搅拌72h。冷却后，过滤，得白色滤饼，滤液减压蒸干，余物加入丙酮，洗涤，过滤。合并所得滤饼，再用丙酮洗涤一次，所得白色固体用乙醚300ml溶解，用1N NaOH溶液100ml洗涤。分层，水层用50ml乙醚洗涤，合并乙醚层，饱和NaCl溶液洗涤至中性，洗涤毕，乙醚层用30g无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，近干时加入200ml正己烷，继续蒸馏至蒸尽乙醚，搅拌，过滤，得白色固体，收率57%。
方法2：将1mol环氧氯丙烷和0.5mol二苯甲胺溶于DMF中，加热到95℃，反应48小时搅拌使冷却到10℃以下，慢慢加入6N盐酸，并保持温度低于25℃，过滤得残渣用乙醚洗涤，空气干燥。将得到的盐酸盐加入1:1的氢氧化钠和乙醚中，分离乙醚层，并用乙醚萃取水层数次，用无水硫酸钠干燥，蒸去乙醚得产品。
从已知文献报道的2种方法，我们可以发现本步反应的收率普遍较低，可能的原因有：⑴反应物之一的二苯甲胺不稳定，见光易分解，接触空气易氧化变性；
⑵化合物分子中的四元杂氮环成环条件要求苛刻，需严格控制反应进度和条件。 ⑶文献报道的方法所用的萃取溶剂为乙醚（三类溶剂，对人体有低毒性），在空气中会缓慢氧化，其过氧化物不稳定，加热易爆炸，不适合大规模的工业化生产。
故本实验主要针对上述存在的问题进行了改进和优化。
1
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ONH2+ClrefluxNOHCH3OH
2.2 实验原理
合成1-二苯甲基-3-吖丁啶醇的可能反应机理：
ONH2OHClNH+Cl1HClHOHO2反应物之一的二苯甲胺为整个反应体系提供了弱碱性环境，故环氧氯丙烷发生碱性水解，环氧键在远离Cl+的3位C与O之间断裂，随后环氧氯丙烷3位的未成键C与NH-相接形成不稳定化合物1，而后分子内闭环成稳定化合物2（1-二苯甲基-3-吖丁啶醇的盐酸盐），最后酸碱中和成终产物1-二苯甲基-3-吖丁啶醇。
2
NNaOHN
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2.3 实验材料
实验
2.4 实验方法：
重要中间体1-二苯甲基-3-氮(杂)环丁醇的合成
在加有电磁搅拌、回流冷凝器、温度计的 250ml 的三口瓶中，加入 3-氯-1，2-环氧丙烷(4.62g，0.05mol)、二苯甲胺(9.1g，0.05mol)和甲醇(100ml)，室温下避光搅拌 36h，然后加热回流 18h，TLC 检测反应，GF254板(3×5cm)，展开剂：石油醚:乙酸乙酯=1:2(V:V)，Rf＝0.5。减压蒸干溶剂，加入丙酮(60ml)，过滤，滤饼用丙酮(30ml)洗涤，过滤得到的固体，加入乙酸乙酯(50ml)和 6mol/L的 NaOH(20ml)，搅拌 20 min，分离，有机层用蒸馏水洗涤(20ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下将滤液蒸干，剩余物于 40℃真空干燥，得到白色固体 4 (8.27g )。产率：69.2%
3
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2.5 实验结果与讨论
阿折地平的合成中，重要中间体1-二苯甲基-3-氮(杂)环丁醇的合成是其中的重要步骤，对此我们将对于反应溶剂、反应温度、环氧氯丙烷投量、反应时间、重结晶溶剂等对于产率的影响进行讨论。
2.5.1 反应溶剂对产率的影响
众所周知，在化学反应中，使用极性质子性溶剂对于SN1反应机构比较有利，而极性非质子溶剂对SN2反应机构比较有利。依据上述反应机理，我们选择甲醇﹑异丙醇﹑甲苯三种溶剂来优化本步反应。
其结果如下图所示
反应溶剂对产率的影响605053.434.6产率（%）产率（%）403020100甲醇0异丙醇溶剂甲苯
从上述有代表的溶剂比较可知，甲醇作为本步反应的溶剂是适宜的。其可能的原因是：反应体系中甲醇的存在可以提高反应物1的分子内成环几率，减少副反应（即分子外成环反应）的发生；再者，甲醇的沸点也比较高，可以使反应更快的进行。
2.5.2 反应温度对产率的影响
在使用适宜溶剂甲醇以及其他条件都相同的情况下，研究了不同反应温度（室温、40℃ 、65℃、80℃）对实验的影响。结果如下所示：
序号 反应温度（℃） 4 产率（%） 南京工业大学本科生毕业设计(论文)
1 2 3 4
室温 40 65（回流温度） 80 14.8 33.5 67.3 49.7 反应温度对产率的影响8070605040302010067.349.733.514.8室温4065（回流温度）反应温度（℃）80产率（%）产率（%）
由图中的数据比较可以得出：适当的提高反应体系的温度对实验反应有利，但是过高的反应温度会导致杂质的增多，产率下降。其可能的原因是高温加剧了产物分子的开环以及有利于分子间的成环进行。故甲醇的回流温度65℃为本步反应的最适反应温度。
2.5.3 环氧氯丙烷投量对产率的影响
在使用相同适宜的实验溶剂以及合适的反应温度，研究了不同投料比（ECH:二苯甲胺=1:1、1.5:1、1.8:1、2:1、3:1）对实验的影响。结果如下所示：
序号 1 2 3 4 5
反应投料比（ECH:二苯甲胺） 1:1 1.5:1 1.8:1 2:1 3:1 产率（%） 43.3 54.2 57.6 60.7 61.5 5