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(d)引入其它分子功能片段，使其兼具多方面功效。 (3) 近期研制品种
Cinildipine(FRC-8653,1) 日本富士株式会社1996年上市的长效二氢吡啶类钙拮抗剂，其酯基中双键为反式结构，具有钙通道阻滞作用。能缓慢抑制钙通道，阻滞钙离子内流，并能抑制细胞内钙离子的释放，从而起到缓慢长效降压作用。可治疗各种程度的高血压[7]。
Arandipine(MPC-1304-2)日本Taiho公司于1996年上市的强盗和二氢吡啶类药物，能立体选择性地抑制钙通道,且与受体结合和解离的速度较慢，降压效果显著持久。此外，还能作用于α-肾上腺素能受体，调节血管收缩。增加肾血流量。Arandipinc是消旋体[8]。是一强效长效钙通道抑制剂[9]。
Watanidipine hydrochloride(AE0047.4) 由日本Green Cross公司研制，具有长效降压作用的二氢吡啶类药物，其5位酯基侧链为取代氨基苯烷基结构。药理实验表明，AE0047没有首次过效应，降压作用为尼群地平的10倍，具有长效、高效的特点。此外还能选择性地作用于双侧颈动脉，可减少脑水肿和脑中风的发生，并能改善长期高血压引起的脑血管损害，可适用于某种脑血管疾病治疗[10]。
此外，还有Lercandipine(Rec-152375，3) ，Efonidipine hydrochloride ethanol(NZ-105,6)，Palonidipine hydrochloride(TC-81,9) ，Elgodipine hydrochloride(IQB-875,10) ，Lemildipine (NB-818,11) 这些药物都有很广阔的前景。
1.4 阿折地平
1.4.1 阿折地平的化学结构及一般物化性质
阿折地平（azelnidipine， Calblock， CS-905）是由日本三共(Sankyo)公司与宇部(Ube)公司联合开发的一种新一代1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂，它选择性作用于L-型钙通道，是由R-对映体和S-对映体按1：1的比率组成的消旋体[11-12]。化学名：2-氨基-1,4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苄叉)-3,5-吡啶二羧酸-3-(1-二苯甲基-3-吖丁啶醇)酯-5-异丙酯，其化学结构式见下图，分子式为C33H34N4O6，分子量582.65。
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阿折地平是无嗅无味的淡黄色或黄色粉末，可溶于丙酮、乙腈、氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂，微溶于乙醚和甲醇，不溶于水和正己烷。阿折地平存在两种结晶态：α型和β型。这两种晶型属于稳定的晶型，阿折地平还存在一种不稳定晶型，即无定型。对于阿折地平不同的晶型其生物活性是不同的，其中α型的生物活性最强，是β型的2.6倍。因此国际上使用的阿折地平药品一般指的是α型阿折地平的药品。对于阿折地平不同的晶型其熔点也是不同的，根据DSC检测，α型结晶的熔点在120-130℃范围内，β型结晶的熔点在185-195℃范围内。
1.4.2 阿折地平的药理特点
阿折地平是一种新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂, 其化学结构与硝苯地平相似,通过抑制钙离子内流使外周血管和冠脉血管舒张,产生降血压作用。具有以下药理特点：
①钙通道阻滞作用 阿折地平的钙通道阻滞作用由受体结合实验、 电子生理学实验以及使用了取出血管的各种实验验证。根据电生理学实验结果可以发现,无论对于 N 型或者 T型钙离子通道,该药品都不会在抑制L 型钙离子通道电流那样的低浓度下实现作用。另外,通过细胞内钙离子浓度与收缩张力的同时测定实验,显示出该药品使细胞内钙离子浓度降低,并且能舒张血管[13]。
②降压作用以及对心率的影响 通过给自发性高血压大鼠(SHR)单剂量口服阿折地平发现 ,血压缓缓下降 ,服药 5～6 h后达到顶峰 ,之后缓缓恢复。阿折地平和氨氯地平降压缓慢且心动过速程度较轻 ,尤其是阿折地平与氨氯地平相比程度更轻。对于通过肾性高血压犬 ,阿折地平也显示出了和缓而持续的降压作用 ,反射性心跳过速比同类药程度低 ,
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对血浆肾素活性( PRA)基本没有影响。
③不易引发心动过速的特点 长期服用阿折地平的SHR与对照组相比心率下降 ,在临床试验中也得以确认长期服用阿折地平有使心率下降的趋势。近年来的大规模临床研究表明 ,高心率是心血管疾病的独立的危险因素[14],特别对于高血压患者来说心率的增加伴随着冠心病和心血管性疾病的死亡率的增加。与现存的同类药品相比 ,阿折地平对心脏的刺激少且维持低心率 ,被认为是非常有用的高血压治疗药。
④抗动脉硬化作用 某些 CCB 类药物被报告对动物有抗动脉硬化作用。阿折地平由于其高脂溶性 ,脂蛋白结合能力高,通过膜介导作用扩散进入细胞膜内 ,与钙通道受体 结合 ,阻断钙离子进入细胞内而导致平滑肌松弛 ,降低外周阻力和血压。对于根据胆固醇负荷做成的粥状动脉硬化兔模型 ,与胆固醇负荷同时服用阿折地平后发现 ,不对血液中脂肪水平产生影响并且能够减少大动脉内腔面的病变面积[15],还显示出阿折地平具有抗氧化作用,也有与其抗动脉硬化作用机制相关的可能性。
1.4.3 阿折地平的药动学研究
阿折地平口服后吸收良好, 首过效应很小, 2~ 3h 后达到峰浓度, 其血药浓度呈剂量依赖性。血浆蛋白结合率达 90~ 91%( in v itro) , 分布容积大, 组织穿透作用强,半衰期为 19~ 23h, 肝病及肾功能不全患者的消除半衰期较健康人长。在反复服药后 ,血浆药物浓度在服药一周内达到稳定状态 ,根据第 1 天与第 7天的比较研究 ,在血浆中的积蓄性基本不可见。对于肾功能低下患者和高龄患者的药物动态[16] ,可以发现与健康成年人相比有上升趋势 ,但是一周内达到稳定状态 ,该上升没有超过安全区域。药物及其代谢产物通过尿排泄约26%,通过粪便排泄约 63%。
1.4.4 阿折地平的药效学研究
阿折地平对动脉平滑肌细胞钙通道具有选择性阻滞作用, 它能扩张血管,降低外周血管阻力和动脉压, 舒张外周血管的作用是硝苯地平的 5~ 10 倍; 降低冠状血管阻力和增加冠状窦血流; 改善心脏和肺的血流动力学; 对血小板的活化作用有抑制作用。同时通过扩张外周小动脉,使外周阻力( 后负荷)降低,从而减少心肌耗能和氧需求; 扩张冠状动脉, 解除冠状动脉痉挛,具有缓解心绞痛的作用。
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1.4.5 阿折地平的临床研究
在日本进行的大量临床研究表明： 阿折地平对轻、中、重度高血压患者及伴有肾损害的高血压患者均有较好的疗效。另外国外一项双盲对照试验结果:轻、中度原发性高血压患者208例 ,口服给予8～16 mg 本品,qd ,连12周 ,结果降压率为72.6 %(除去无法判断病例降压率为83.4 %) 。在国内进行的随机、双盲、对照、多中心治疗轻、中度原发性高血压的临床研究中 ,口服给予阿折地平 8～16mg ,qd ,连续8周的111例患者中有效率为93. 69 %。
1.4.6 阿折地平的剂型与用法用量
片剂。有两种规格: 8mg/片, 100片、 500片( PTP) 包装;16mg/片, 100片、500片、700片( 14×50) ( PTP) 包装。通常成人1日1次, 每次8~ 16mg,早餐后服用,并随症状适当加减用量, 每日最大用量不能超过16mg。
1.4.7 阿折地平的不良反应
临床副作用发生率为14.4% ( 159/ 1103) , 主要副作用为头痛、头重、心悸、便秘、颜面潮红、立位低血压等, 偶见ALT、AST、LDH、BUN 上升等。
2.1 课题的研究目的和意义
阿折地平(Azalnidipine)是由日本三共公司与宇部(Ube)公司于2003年联合开发推出的新一代用于治疗高血压的1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其开发选择性高，降压作用强而持久，对心脏影响小，安全性高，不良反应少，是治疗高血压的一种有效安全的药品，具有良好开发前景。
考察阿折地平的合成工艺。 方法1-二苯甲基丫丁啶-3-醇经一步酯化反应、两步缩合反应合成阿折地平。此合成路线原料易得，工艺可行。选择环氧氯丙烷与二苯甲胺为起始原料，经N-烷基化环合、酯化、Pier合成得到1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯，然后与2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯经Hantzsch合成制得阿折地平。本课题通过参考进行阿折地平的合成，探讨合成其重要中间产物1-二苯甲基-3-吖丁啶醇的最适条件，以满足
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于工艺易于操作,适于进行工业化的阿折地平生产。
3.1 课题采用的研究手段
本课题以3-氯-1，2-环氧丙烷、二苯甲胺和甲醇为起始原料，室温下避光搅拌 36h，然后加热回流 18h，TLC 检测反应后减压蒸干溶剂，加入丙酮过滤，滤饼用丙酮洗涤，过滤得到的固体，加入乙酸乙酯和NaOH，搅拌分离，有机层用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下将滤液蒸干，剩余物于 40℃真空干燥从而得到合成阿折地平的重要中间产物1-二苯甲基-3-氮(杂)环丁醇。
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