人用药物注册技术要求国际协调会议( I C H )
原料药的优良制造规范（GMP）指南
ICH指导委员会2000年11月10日按ICH规程第4步建议采用本指南根据ICH规程由合适的ICH专家工作组起草并经向法规部门咨询。在规程的第4步，建议欧洲共同体、日本和美国的药政部门采用其最终的草案。
ICH三方协调指南
原料药的优良制造规范（GMP）指南i
ICH三方协调指南
ICH指导委员会2000年11月10日的会议按ICH规程第4步
建议ICH的三个药政部门采用本指南
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目录
1. 引言……………………………………………………………………… 1
1.1 目的……………………………………………………………… 1 1.2 法规的适用性…………………………………………………… 1 1.3 范围……………………………………………………………… 1
2. 质量管理………………………………………………………………… 2
2.1 原则……………………………………………………………… 2 2.2 质量部门的职责………………………………………………… 3 2.3 生产作业的职责………………………………………………… 5 2.4 内部审计（自检）……………………………………………… 5 2.5 产品质量审核…………………………………………………… 5
3. 人员……………………………………………………………………… 6
3.1 员工的资质……………………………………………………… 6 3.2 员工的卫生……………………………………………………… 6 3.3 顾问……………………………………………………………… 6
4. 建筑和设施……………………………………………………………… 6
4.1 设计和结构……………………………………………………… 6 4.2 公用设施………………………………………………………… 7 4.3 水………………………………………………………………… 8 4.4 限制……………………………………………………………… 8 4.5 照明……………………………………………………………… 8 4.6 排污和垃圾……………………………………………………… 9 4.7 清洁和保养……………………………………………………… 9
5. 工艺设备………………………………………………………………… 9
5.1 设计和结构……………………………………………………… 9 5.2 设备保养和清洁………………………………………………… 10 5.3 校验……………………………………………………………… 10 5.4 计算机控制系统………………………………………………… 11
6. 文件和记录……………………………………………………………… 11
6.1 文件系统和规格………………………………………………… 11
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6.2 设备的清洁和使用记录………………………………………….. 12 6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录…………….. 12 6.4 生产工艺规程(主生产和控制记录) …………………………….. 13 6.5 批生产记录(批生产和控制记录) ……………………………….. 13 6.6 实验室控制记录………………………………………………….. 14 6.7 批生产记录审核………………………………………………….. 15
7. 物料管理………………………………………………………………….. 15
7.1 控制通则………………………………………………………….. 15 7.2 接收和待验……………………………………………………….. 15 7.3 进厂物料的取样和测试………………………………………….. 16 7.4 储存……………………………………………………………….. 17 7.5 重新评估………………………………………………………….. 17
8. 生产和中间控制………………………………………………………….. 17
8.1 生产操作………………………………………………………….. 17 8.2 时间限制………………………………………………………….. 18 8.3 工序间的取样和控制…………………………………………….. 18 8.4 中间体或原料药的混合………………………………………….. 19 8.5 污染的控制……………………………………………………….. 19
9. 原料药和中间体的包装和贴签………………………………………….. 20
9.1 总则……………………………………………………………….. 20 9.2 包装材料………………………………………………………….. 20 9.3 标签的发放和控制……………………………………………….. 20 9.4 包装和贴签操作………………………………………………….. 21
10. 储存和分发……………………………………………………………….. 21
10.1 入库程序………………………………………………………….. 21 10.2 分发程序………………………………………………………….. 22
11. 实验室控制……………………………………………………………….. 22
11.1 控制通则………………………………………………………….. 22 11.2 中间体和原料药的测试………………………………………….. 23 11.3 分析程序的验证………………………………………………….. 23 11.4 分析报告单……………………………………………………….. 24 11.5 原料药的稳定性监测…………………………………………….. 24
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11.6 有效期和复验期………………………………………………….. 25 11.7 留样……………………………………………………………….. 25
12. 验证……………………………………………………………………….. 25
12.1 验证方针………………………………………………………….. 25 12.2 验证文件………………………………………………………….. 26 12.3 确认………………………………………………………………… 26 12.4 工艺验证的方法…………………………………………………… 26 12.5 工艺验证的程序…………………………………………………… 27 12.6 已验证系统的定期审核…………………………………………… 27 12.7 清洗验证…………………………………………………………… 28 12.8 分析方法的验证…………………………………………………… 29
13. 变更的控制………………………………………………………………… 29 14. 物料的拒收和再用………………………………………………………… 30
14.1 拒收………………………………………………………………… 30 14.2 返工………………………………………………………………… 30 14.3 重新加工…………………………………………………………… 30 14.4 物料和溶剂的回收………………………………………………… 30 14.5 退货………………………………………………………………… 31
15. 投诉和召回………………………………………………………………… 31 16. 协议制造商(包括实验室) ………………………………………………… 32 17. 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者……… 32
17.1 适用性……………………………………………………………… 32 17.2 已分发原料药的可追溯性………………………………………… 33 17.3 质量管理…………………………………………………………… 33 17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检………………… 33 17.5 稳定性……………………………………………………………… 33 17.6 信息的传达………………………………………………………… 33 17.7 投诉和召回的处理………………………………………………… 34 17.8 退货的处理………………………………………………………… 34 18. 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南……………………… 34 18.1 总则………………………………………………………………… 34 18.2 细胞库的维护和记录的保存……………………………………… 35 18.3 细胞繁殖/发酵…………………………………………………….. 36
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18.4 收取、分离和精制………………………………………………… 37 18.5 病毒的去除/灭活步骤…………………………………………….. 37
19. 用于临床研究的原料药…………………………………………………… 37
19.1 总则………………………………………………………………… 37 19.2 质量………………………………………………………………… 38 19.3 设备和设施………………………………………………………… 38 19.4 原料的控制………………………………………………………… 38 19.5 生产………………………………………………………………… 38 19.6 验证………………………………………………………………… 39 19.7 变更………………………………………………………………… 39 19.8 实验室控制………………………………………………………… 39 iv 19.9 文件………………………………………………………………… 39
20. 术语表……………………………………………………………………… 40
1 引言1 1.1 目的
本文件(指南)旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分(原料药以下称原料药)提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。它也着眼于帮助确保原料药符合其旨在达到或表明拥有的质量与纯度要求。
本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和分发及其相关控制的所有操作。在本指南中，“应当”一词表示希望采用的建议，除非证明其不适用或者可用一种已证明有同等或更高质量保证水平的供选物来替代。本指南中的“现行优良生产管理规范(cGMP)”和“优良生产管理规范(GMP)”是等同的。 本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，也是国家法律规定的。
本指南没打算规定注册/归挡的要求、或修改药典的要求。本指南不影响负责药政审理部门在原料药上市/制造授权或药品申请方面建立特定注册/归挡要求的能力。注册/归挡的所有承诺必须做到。
1.2 法规的适用性
在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。当某种物料在其制造或用于药品的地区或国
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