－ 定义原料药生产的关键产品属性；
－ 确认可能对原料药关键质量属性有影响的工艺参数；
－ 确定在日常生产和工艺控制中会用到的每个关键工艺参数的范围。 12.12 验证还应当涉及到那些对原料药质量和纯度至关重要的操作。 12.2 验证文件
12.20 应当有书面的验证方案，阐明如何进行某个工艺的验证。验证方案应当由质量部门和其他
指定的部门审核并批准。
12.21 验证方案应当明确规定验证的关键工序和认可标准，所要进行的验证类型(回顾性、前瞻
性、同步验证)和工序运转的次数。
12.22 应当拟定一份能交叉引用验证方案的验证报告，概括得到的结果，说明发现的任何偏差，
并做出必要的结论，包括为整改而必须做的变更。 12.23 任何对验证方案的偏离都应当归档备案，并作适当说明。 12.3 确认
12.30 在开始工艺验证活动前，应当完成适当的关键设备和辅助系统的确认。确认一般是通过单
独或联合进行以下活动来实行的：
－ 设计确认(DQ)：是对提议的设施、设备或系统适用于预期的目的的一种成文的 确认。
－ 安装确认(IQ)：对安装好的和调整过的设备或系统符合已批准的设计、制造商建的议和/或用户的要求的成文的确认。
－ 操作确认(OQ)：对安装好的和调整过的设备或系统能在整个预期的操作范围内 按要求运行的成文的确认。
－ 性能确认(PQ)：是对设备及其辅助系统在相互连接后，能根据已获准的工艺方法和质量规格有效地、重现地进行运转的成文的确认。
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12.4 工艺验证的方法
12.40 工艺验证(PV)是证明在预定的工艺参数范围内运行的工艺能持续有效地生产出符合预定
的规格标准和质量属性的中间体或原料药的证明文件。
12.41 验证方法有三种，前瞻性验证是首选的方法，但在其它方法可采用的情况下也有例外。这
些方法及其适用性见下文。 25
12.42 12.12中所述的所有原料药生产工艺一般来说都应当进行前瞻性验证。对原料药工艺所作的
前瞻性验证的结果，必须在用该原料药制成的制剂产品销售前完成。
12.43 有时由于原料药生产批号有限，原料药批号不是经常生产，或原料药是用验证过的，但已
变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可以开展同步验证。同步验证完成之前，这些批号可以放行并用于最终药品中供商业分发，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试。
12.44 某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量
没有明显的影响，此时就可例外地进行回顾性验证。这一验证方法适用于下列情况： (1) 关键质量属性和关键工艺参数均已确定； (2) 已确立了合适的中间控制和认可标准；
(3) 从来没有因为除了操作人员失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造
成值得注意的工艺/产品的不合格； (4) 现有原料药的杂质慨情况已确定。
12.45 回顾性验证选用得批号应当是审核时段中的所有批号，包括任何不合格的批号，而且应当
有足够的批数来证明工艺的稳定。可能要测试留样来回顾性地验证该工艺获取数据。 12.5 工艺验证的程序
12.50 验证时生产工艺的运行次数，应当由工艺的复杂性或要考虑的工艺变更的大小来决定。作
为一个指南，前瞻性验证和同步验证应当采用三个连续的、成功的批号，但可能在某些情况下需要更多的批号来保证工艺的一致性(例如，复杂的原料药生产工艺，或原料药工艺耗时很长)。回顾性验证一般应当审查从10 到30个连续批号得到的数据来评估工艺的一致性，但是，如果有理由，审查的批数可以少些。
12.51 在工艺验证研究时应当控制并监测关键的工艺参数。与质量无关的参数，例如为了将能量
消耗或所用设备减到最低而控制的变量，无需包括在工艺验证中。
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12.52 工艺验证应当确认每一个原料药的杂质慨况都在规定的限度内。杂质慨况应当与以往的数
据相似或更好，如果可能，应当与工艺开发阶段确定的杂质慨况，或用于关键的临床和毒理研究的批号的数据相似或更好。 12.6 已验证系统的定期审核：
12.60 应当对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们仍然能有效地运作。如果系统或
工艺并没有大的变动，而质量回顾证实系统和工艺在稳定地生产着符合其质量规格 的物料，通常就不必验证了。
12.7 清洗验证
12.70 通常应当验证清洗程序。一般来说，清洗验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物
就会对原料药的质量带来极大危险的情况或工序。例如，在生产的前期阶段，可能就无需验证设备的清洗程序，那里的残留物会被后面的纯化步骤除去。
12.71 清洗程序的验证应当反映实际的设备使用情况。如果多个原料药或中间体都在同一设备内
生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作清洗验证。应当根据溶解性，清洗难度，以及依据效力、毒性和稳定性计算出来的残留物的限量来作选择。
12.72 清洗验证方案应当描述要清洗的设备、程序、物料、可接受的清洁程度、要监测和控制的
参数、以及分析方法。方案还应当指出要得到的样品的种类，和如何取样及标记。 12.73 取样应挡包括擦拭法、冲洗法或可供选择的方法(如直接萃取)，如果合适的话，同时检测
不溶性和可溶性的残留物。所用的取样方法应当能定量地测量出清洗之后留在设备表面的残留物质。当与产品接触的表面，由于设备的设计和/或工艺限制(如，软管的内表面，运输管道，反应釜的开口很小或装卸有毒物质，以及一些小的复杂的设备，如微粉粉碎机，流化床式微粉机)，很难触及时，擦拭取样就无法实行。
12.74 应当采用验证过的、具有检测残留物或污染物的灵敏度的分析方法。每一个分析方法的检
测限必须足够灵敏，来检测到残留物或污染物的规定的可接受水平。应当规定方法的可
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达到的回收率。残留物的限度应当切实可行的，可检验的，并由最有害的残留物来确定。可以根据原料药或其最有害的组分的已知最小药理、毒理或生理活性浓度来制定限度。 12.75 对于需要降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺，或担心此类污染的其它工艺(如，
用于生产无菌产品的非无菌原料药)，设备清洗/消毒的研究应当对付微生物和内毒素污染。
12.76 验证后，清洗程序应当在适当的时间间隔进行监测，以确保这些程序用在日常生产中是有
效的。设备的清洁程度可以根据可行性通过测试或目测来监测。目检能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重的污染。 12.8 分析方法的验证
12.80 分析方法应当进行验证，除非采用的方法列在相关的药典或其它公认的参照标准中。然而，
所有测试方法的适应性应当在实际使用条件下加以证实，并归档备查。
12.81 方法验证应当包括ICH分析方法验证指南中的特征的考虑。方法验证进行的程度应当反映
分析的目的和原料药生产工艺的步骤。
12.82 在开始分析方法验证前，应当考虑对分析设备的适当的确认。
12.83 已验证过的分析方法的任何修改都应当保存完整的记录。这类记录应当包括修改的理由和
合适的数据，以证实该修改所产生的结果和规定的方法同样准确、可靠。 13 变更的控制
13.10 应当建立正式的变更控制系统，以评估可能影响中间体或原料药生产和控制的所有变更。 13.11 对原料、质量规格、分析方法、设施、后援系统、设备(包括计算机硬件)、工艺步骤、标
签和包装材料、计算机软件的变更进行认证、提供文件、适当的审核和批准，应当提供书面程序。
13.12 与GMP有关的任何变更提案都应当由相应的部门进行拟定、审核和批准，并由质量部门
审核和批准。
13.13 应当评估所提议的变更对中间体或原料药质量的潜在影响。一种分类方法可能有助于确定
为了说明对一个已验证的工艺作变更所需的测试、验证和文件工作的程度。变更可以根
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据变更的性质和程度及其可能对工艺产生的影响来分类(如，次要的或主要的)。应当用科学的判断来决定，为证明对一个已验证工艺的变更可行，什么样的附加测试和验证研究是适当的。
13.14 实施已核准的变更时，应当采取措施确保所有受变更影响的文件都已修订。 13.15 变更实施后，应当对变更之后生产或测试的头几个批次进行评估。
13.16 关键的变更对规定的复验期和有效期的影响可能性应当进行评估。如有必要，可以将用修
改了的工艺生产的中间体或原料药的样品放入一个加速稳定性计划，并/或放入稳定性监测计划。
13.17 应当将可能影响原料药质量的对已确定的生产及工艺控制步骤所作的变更通知目前的制
剂药制造商。 14 物料的拒收和再用 14.1 拒收
14.10 不合格中间体和原料药应当做有标志，并隔离。这些中间体和原料药可以按下述方法进行
返工或重新加工。应当记录不合格物料的最终处置情况。 14.2 返工
14.20 将不符合标准或规格的一个中间体或原料药返回工艺过程，重复规定的生产工艺中的某一
结晶步骤或其它合适的化学或物理处理步骤(如蒸馏，过滤，层析，磨粉)，这种做法通常是可以接受的。然而，如果这种返工用于大多数的批号，那么该返工就应当作为标准生产工艺的一部分。28
14.21 在中间控制的测试表明一工艺步骤没有完成，从而继续该步骤，是正常工艺的一部分，不
属于返工。
14.22 将未反应的物料返回某一工序，并重复化学反应，这是进行返工返工，除非它已被列入规
定的工艺中。在进行这种返工前，要仔细评估，以确保不会由于可能形成的副产物和过度反应物而对中间体或原料药的质量产生不良影响。
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