浙江昂利康制药有限公司技改项目环境影响报告书简本 浙江大学
7、VB2片剂生产工艺流程见图3-7。
VB2 原料药 粉碎 物料损失（S7－1）
糊精 淀粉 制粒 物料损失（S7－2）
水 水蒸气（G7－1）
干燥
物料损失（S7－3）
整粒
硬脂酸镁 混合
压片 物料损失（S7－4） 糖衣 包糖衣 物料损失（S7－5）
铝塑板 铝塑包装 纸盒包装、检验、入库 图2-7 VB2片工艺流程
工艺流程说明:
将VB2、和糊精混合后进行粉碎、过筛，在物料中加入淀粉和水调成浆状后进入制粒机制粒，制成的颗粒经沸腾干燥、整粒机整粒，加硬脂酸美混合后送压片机压片，经包衣机包糖衣后送铝塑包装机包铝塑板，最后经外包装、检验后入库。
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2.4.2 胶囊剂生产工艺流程 胶囊剂生产工艺流程见图2-2。
盐酸环丙沙星原料药 粉碎 L－HPC 物料损失（S8－1）
淀粉 制粒 物料损失（S8－2） 水
干燥 水蒸汽（G8－1）
整粒 物料损失（S8－3）
羧甲基淀粉钠 混合 硬脂酸镁
填充 胶囊壳
铝塑包装 铝塑板
纸盒包装、检验、入库
图2-8 盐酸环丙沙星胶囊生产工艺流程
工艺流程说明:
将盐酸环丙沙星和羟丙纤维素（L-HPC）混合后进行粉碎、过筛，在物料中加入淀粉和水调成浆状后进入制粒机制粒，制成的颗粒经沸腾干燥、整粒机整粒，加硬脂酸美和羧甲基淀粉钠混合后进行胶囊填充，经铝塑包装机包铝塑板、外包装、检验后入库。
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2.4.3 头孢拉定生产工艺 头孢拉定工艺流程见图2-3。 7-ADCA <10℃ 7-ADCA溶解反应 TMG 0.5h 二氯甲烷 邓盐 -10℃～-14℃ 特戊酰氯 混酸制备 1h 4-甲基吡啶 二氯甲烷 -45℃～-29℃ 2～4h N-甲基乙酰胺 酰化反应 纯化水 盐酸 加合物 溶解 二氯甲烷 DMF 分层 有机相 水相 纯化水 20℃ 盐酸 0.5h 活性炭 EDTA 三乙胺水溶液
废气（G9-1） 废气（G9-2） 水解反应 废气（G9-3） 分层 水相 脱色－过滤 蒸馏 废气（G9-4） 废气（G9-5） 废渣（Z9-1） 二氯甲烷回收（H9-1） 废气（G9-11） 残液（L9-1） β－萘酚 结晶-过滤 合成 废气（G9-6） 丙酮回收（H9-4） 洗涤过滤 蒸馏 废气（G9-16） 残液（L9-3） 废气（G9-7） ** 废气（G9-12） 丙酮 进入加合物 溶解工序 废气（G9-13） 丙酮 *洗涤-过滤 * — 15 —
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* 废气（G9-8） *干燥
废气（G9-9） *过筛 *混合-包装 废气（G9-10）
产品
其中：*表示在30万级洁净区完成
** TMG回收（H9-2） 废气（G9-14） 碱液外卖
三乙胺回收（H9-3）甲苯回收（H9-4） 废气（G9-15） 残液（L9-2）
甲苯 NaOH 中和分层 有机相 蒸馏
图2-9 头孢拉定生产工艺流程图
工艺流程说明：
向溶解釜中通入氮气，赶出釜内空气后加入二氯甲烷，将反应釜密闭进行降温，在-20℃以下的温度条件下开釜，加入7-ADCA、TMG后密闭反应釜，在氮气的保护下升温至10℃发生溶解反应。该反应中7-ADCA的转化率可达100％。反应约30分钟后结束。
在氮气的保护作用下，将温度控制在-30℃条件，向酰化釜内放入二氯甲烷，再投入N-甲基乙酰胺和邓盐，并同时搅拌，投料完毕后密闭反应釜，然后关闭液氮，升温到-14℃的温度下快速加入特戊酰氯，进行酰化反应。反应约1小时，该反应中邓盐的转化率约为99.8％。
反应完毕后将温度控制在-25℃以下，用氮气将溶解釜内的7-ADCA溶解液（7-ADCA?TMG）压到酰化釜中（要求在30分钟内完成），密闭酰化釜，在氮气的保护作用下控制温度在-45℃～-29℃反应三小时。该反应中7-ADCA溶解液转化率为99％。
将加合物（头孢拉定·β－萘酚）、盐酸、纯化水、DMF、二氯甲烷投入分层釜中，投加的同时进行搅拌，使加合物溶解，静至分层后下层有机相抽至蒸馏釜，蒸馏回收二氯甲烷，上层水相抽入水解釜中。
在搅拌作用下，用氮气将酰化釜中的酰化液压入水解釜中，快速加入纯化水，控制温度在20℃左右，缓缓加入盐酸和加合物溶解液，密闭反应釜反应30分钟后停止搅拌。该反应过程中酰化物的转化率约为97％。
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水解反应液静置一段时间后分层萃取，下层有机相（主要是二氯甲烷）抽至蒸馏釜中蒸馏，回收套用；向上层水相中加入EDTA和活性炭脱色，密闭投料口后抽真空过滤，滤渣（主要为活性炭和大分子杂质）收集后焚烧处理；滤液通过密闭管道抽至结晶釜，加入三乙胺调节pH值，调毕，用真空将料液转移至冷冻釜冷却结晶。待晶体析出后放至离心机中离心过滤，甩干30分钟，母液回收制备加合物，湿固体经丙酮洗涤后离心过滤。滤液经管道泵送至蒸馏釜蒸馏回收丙酮，湿料移至双锥干燥机中干燥去水分，经过40目的不锈钢筛后，用真空吸入多向混合机中混合一段时间，放料于洁净塑料袋内进行真空包装。
回收制备加合物：母液用真空转至反应釜中，加入β－萘酚，生成加合物（头孢拉定?β－萘酚），反应完毕，将反应液放至离心机中，加入丙酮洗涤过滤，湿固体收集后回用于加合物溶解工序中，滤液转至结晶釜中，再加入甲苯和NaOH，中和分层，上层有机相抽至蒸馏釜回收三乙胺与甲苯溶剂套用于下步操作中，中间水相为碱液，收集后外售，下层有机相（主要是TMG）回收套用于7-ADDC溶解反应。 主要反应方程式：
1、溶解反应 OO H2NT<10℃SST<10℃OCOC(CH3)3+NaClONa+(CH3)3CCOCl-10℃~-14℃ OCOC(CH3)3+NaClONa+(CH3)3CCOCl0.5hHN+NCHN51330.5hNNNHN 1hCH3CHCHCOOCHCHCOOCHH3C33O3OH3CCHCOOCHCHCOOCHH3CH3C33 C5H13N3CHOOHCOOHOH2NO
H2NSH2N2、混酸制备S
OONNOCH3CH3COOHONaCOOHHNCHCOOCH3H3C++C5H13N3-10℃~-14℃C5H13N31h℃T<101h+(CH3)3CCOCl0.5h-10℃~-14℃H2NH2NOONNSSCH3CH3OCOC(CH)33+NaClC5H13NCHOOH3CHNCHOOH5133HNCHCOOCH3H3COOO3、酰化反应 OO
4、加合物溶解
O2NSOCOC(CH3)3HNH-45℃~-29℃SH2NSHNOCOC(CH)HN233NHS2-45℃~-29℃SHNS+HOCOC(CH3)3+2~4hNHNCHCOOCHNH-10℃~-14℃+HOCOC(CH3)3N+O+NCHCH2~4h3H3C3OCHN3NHN5133CH3CHNNNCHCOOCHH3CO3CHOOHOCH51331h3CHCH3H3COCHCOOCH33OCHOOHC5H13N3C5H13N3CHOOHCHCOOCHH3C3C5H13CN3HNCHOOHCOOHCHOOH5133OO5、水解反应
SSH2NNH2NCH3)33NH2OOCOC(CHNOCH3HNCOOH+COOH3CHCOOCHH3CONHONHOHOHSN-45℃~-29℃CH3CHOOHC5H13N32~4h— 17 —
OOOHSOH+S+NH2NHNSOCH3NH2N+HOCOC(CH3)3OCH3COOHNHNCOOHOCH3CHCOOCH3H3CCHOOHC5H13N3ONHNHOOOOHNHNHSSOHO-45℃~-29℃NHNHOHOHSNH+CH3SCCHCOOCH3+SOH