新药及仿制药制剂开发研究流程
一：调查产品相关资料。 二：综合评估： 1、 项目可行性分析报告（确立立项目的与依据）。 2、 风险分析报告（调查产品存在的风险，包括试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等）。 3、 产品优势和劣势。 三：是否有合法原料提供，原料价格。 四：临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料。 五：国内及进口制剂剂型及规格。 六：产品质量标准： 1、 原研标准。 2、 国内首仿标准。 3、 药典标准。 七：工艺研究资料。 八：专利情况： 九：国家政策情况： 十：医保情况： 十一：生产注册情况： 1、 调查产品原研厂家情况。 2、 国内生产申报厂家数情况。 十二：市售品（国外原研、国内首仿及销售量大的厂家）国内市场情况。 十二：列出开发本品存在的风险和难题。 一：原料采购（需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）： 1、 原料的种类（口服或注射级）。 2、 原料的规格（包装规格）。 3、 原料药用标准（药典标准或是注册标准）。 4、 采购量（注明用途及价格）。 二：辅料采购（厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）： 1、辅料的种类（食用、口服或注射级）。 2、辅料的规格（包装规格）。 3、辅料药用标准（药典标准或是注册标准）。 4、采购量（注明用途）。 三：对照品采购： 1、 对照品的种类（含异构体）。 2、 对照品的规格。 3、 对照品的用途（UV或含测用）。 4、 对照品采购量（注明价格）。 四：市售品的采购（并注明需提供发票、质量标准）： 1、 市售品的生产厂家。 2、 市售品的种类（剂型）。 1
1 详细的 调查报告 前期 准备 2 采购
3、 市售品的规格（产品规格和包装规格）。 4、 市售品的采购量。 五：包材的采购（厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）： 1、包材的种类（口服或注射级）。 2、包材的规格（包装规格）。 3、包材药用标准（药典标准或是注册标准）。 4、采购量（注明用途）。 1、 确定原料的合法来源。 2、 确定辅料的合法来源。 原、辅料检验 3、 参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验。 4、 出具检验报告书。 包装材料或容器 拟订直接接触药品的包装材料和容器： 根据产品的特点，结合相关文献资料，并提出相关文献资料等相关依据和质量标准。 一：设计制定若干处方进行筛选（可采用正交试验，选择原则按以下顺序）： 1、 参考原研处方工艺设定。 2、 参考国内首仿处方工艺设定。 3、 参考主流产品处方工艺设定。 4、 无法获得原处方和工艺的，根据相关文献资料自己设定（可参照药审中心指导原则进行）。 5、 参照中国药典制剂通则进行相关考察。 二：确认两个或三个最佳处方工艺： 1、 每个处方做出小样。 2、 对小样进行影响因素、溶出等进行研究。如有必要，需进行辅料相容性试验（具体可参考化学药物制剂研究技术指导原则）。 3、 拟定处方工艺。 一：处方工艺验证： 1、 用拟定的处方工艺通过在车间放大生产（三批）。 2、 并填写生产批记录。 二：检验（检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案，草案应不低于被仿标准）： 1、 产品合格。 2、 产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。 三：确定处方工艺（证实拟定处方工艺的可行性）。 车间放大生产三批（用于后续研究）： 1、 用确定的工艺在车间生产三批。 2、 填写生产批记录。 进行影响因素试验（取中试一批或三批和参比制剂，方法及检测项目参考中国药典）： 一：0天取样测定。 1、 高温试验。 2、 高湿试验。 3、 光照试验。 二：5天取样测定。 2
1 2 3 处方工艺摸索 工艺 研究 4 验证工艺 5 中试生产 6 影响因素
1、 高温试验。 2、 高湿试验。 3、 光照试验。 三：10天取样测定。 1、 高温试验。 2、 高湿试验。 3、 光照试验。 质量标准研究（可参考化学药物质量控制分析方法验证指导原则）： 一：参照标准（参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案）。 二：检测项目（品种及剂型不同检测项目不同，研究品为中试三批和参比制剂）： 1、 性状（外观）。 2、 鉴别（理化鉴别和光谱鉴别）。 3、 一般检查项（按中国药典制剂通则）。 4、 微生度检测（需进行完整的方法学验证试验）。 5、 溶出度（取其中一批应在不同溶媒、用不同方法，例如篮法、浆法，转速等等做选择对比研究，确定溶出度检测方法。然后三批和对比制剂均应做溶出度曲线，溶出度对比数据进行f2因子分析）。 6、 有关物质（需进行完整的方法学验证试验）。 7、 含量测定（需进行完整的方法学验证试验）。 三：出具中试样品检验报告书。 1 质量标准研究 质量 研究 2 根据产品的剂型按照药典的相关要求进行相关项目的考查，按拟订的质量标准草案进行检验中试三批及参比制剂，确定其稳定性，为产品有效期的确定提供依据。（可参考化学药物稳定性研究技术指导原则）。 稳定性研究 一：0月检测。 二：加速1月检测。 三：加速2月检测。 四：加速3月、长期3月检测。 五：加速6月、长期6月检测。 自己查找并提供药理毒理文献资料。 试验委托。 自己查找并提供国内外相关临床试验资料。 生物等效性试验或其他临床试验（一般是三期临床）委托。 药理毒理研究 临床 参照仿制药申报注册程序。（附） 注：现场考查需动态三批。 研究
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一、新注册管理办法对化药6 类的要求
根据药品注册管理办法附件二规定药物注册六类药物即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。
第十二条仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。
第一百三十六条规定国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。药品注册标准不得低于中国药典的规定。
第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。
第七十三条仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。
按管理办法理解，仿制药的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，体现了药品质量的监管上升到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升。新版《药品注册管理办法》中工艺验证、生产现场检查、“三合一”（现场核查、审评结论、生产检查及药检报告）等要求的提出正是体现仿制药强调生产制备的理念。
同时，仿制药特点突出“同”字，即与被仿制品具有相同的活性成分，给药途径，剂型，规格和相同的治疗作用，要想达到这个目标必须保证仿制药与被仿制品物质基础一致和治疗作用一致，研究方向必须从这两方面下功夫。仿制药的申请单位必须是药品生产企业，并且与其生产许可证载明的范围一致，如果没有相应的剂型或车间，应该先在许可证增项后，购买相应的车间设备，在拟建车间生产样品，样品生产过程应符合《药品生产质量管理规范》的要求。
新法规对仿制药提出了更高的要求，主要体现在以下几点： 1. 对被仿制药品选择提出要求
注册管理办法第七十四条规定--仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。一般应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。人体生物等效性试验与质量对比研究的参 比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全面说明其物质基础及体内过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础
2. 增加生产现场检查项目
注册管理办法第七十七条规定省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起 5 日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3 批样品，送药品检验所检验。样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。
原法规对于药物通过小试后达到中试的研究水平后批准生产，由于工艺不成熟，在验证的时候修订处方工艺后真正进入大生产；现法规规定药物由小试研究后通过中试规模完善处
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方工艺，用完善的处方工艺进行验证试验，保证始终如一按既定处方工艺能生产出均一稳定的样品后省局现场核查，抽取样品检验合格后，国家局对申报材料进行审评，综合结合研制现场检查和生产现场核查结果才能批准生产。
这样的审批程序可解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生
产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度，体现了仿制药的过程控制理念。
3. 需要提供工艺验证工作
八号资料项目要求---原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。工艺研究工作一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放
大、生产规模的工艺验证。其中小试研究、中试放大是大生产可行性的基础，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。随着研究工作的推进，制备工艺的不断优化，通过放大试验与工艺验证实现工业化生产。工艺验证的目的是模拟生产规模，按照生产工艺能否生产出质量均以恒定的产品，通过工艺验证，能确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品，保证工艺的一致性。因仿制药研究工艺研究目的明确，有时不用进行临床，或进行生物等效性试验或 100 对临床，要求工艺验证工作必不可少，最大限度保证工艺的重现性。
4. 按照申报生产的要求提供申报资料
申报工艺与商业化生产直接对接，药品申报前必须完成中试放大与实际生产设备上的工艺放大与工艺验证等药学研究工作，保证大生产样品的质量与临床用样品的质量一致，保证临床效果的有效性，同时最大程度保证大生产工艺与申报工艺的一致性，有效地贯彻 GMP，按照国家批准的生产工艺就能生产出合格的药品。
5. 强调对比研究
管理办法附件 2 要求应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究，否则应按新药的要求进行质量研究。仿制药不同于创新药是通过系统的探索性研究来证明药物的安全有效性，仿制药通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效性。通过对比研究来判断两者质量是否一致，但对比研究不同于对比检验，研究的项目应全面，方法也不仅限于原标准，但方法要经过验证或与药典等法定标准比较，由于处方工艺不可能与仿制药完全相同，所以首先验证原标准是否适应于仿制品，如不适合的话，应通过全面的质量研究制定适合工艺的个性化标准，但必须通过严格的方法学验证工作，有充足的理由。对比制剂的选择首选原研厂家品种，因国内虽然很多品种上市很久，但由于历史原因和当时的基础研究，临床研究不严谨和规范，不良反应监测体系不完善，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证，上市产品的杂质含量已明显高于 FDA、ICH等，但由于历史原因已经批准，无法要求其提高标准或撤市，而新报批的仿制药必须同国外制剂对比，尤其是杂质的种类和个数不能多于原研药品，否则不予批准。对比性的质量研究说明了仿制药与上市产品的质量等同性，但这是一种静态状况下的情况反映，样品制备后初期的质量等同难以推断贮藏条件下整个有效期内仍能保持其质量等同性，尤其是制剂中主药所处环境与原研药不相同，有条件的可以进行稳定性的对比研究（影响因素试验、加速试验等），主药化合物与辅料进行充分的接触和作用后，通过杂质产生的种类、个数及含量等方面的对比，分析其降解动力学的异同，考证动态状况下的质量等同性，可为桥接上市药品安全有效性、贮藏条件及有效期
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