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十、仿制药的研发与评价研讨班—西安
一些心得，与大家分享，请讨论。 一、新法规仿制药研发的出路：]
1、与已上市产品的质量一致，临床可替代。
2、仿制药的一致性包括：质量一致、安全性一致、有效性一致 二、仿制原料药的工艺研究 1、工艺稳定、质量恒定
2、工艺要有中试放大和工艺验证
3、起始原料的选择和质量控制（重点）
4、过程控制、特别是关键中间体的质量控制（影响质量的关键工艺） 三、仿制制剂的处方工艺研究
1、原料药和辅料的质量控制很关键
2、过程控制、特别是关键工艺的质量控制 3、与被仿药的对比研究 4、加强处方研究 5、关键项目检查
6、防腐剂的含量测定要研究 四、有关物质检查研究
1、质量对比研究是杂质制订限度的依据
2、原则：合适的方法、充分的验证、合理的杂质限度
3、研究杂质谱的路径：被仿药质量标准、合成工艺和根据结构的理论分析、强降解实验结果、过程中检测到的杂质
4、方法验证的重点：专属性和检测限、定量限
5、专属性研究路径：中间体和粗品、强降解实验、杂质加入、和药典等方法比较、峰纯度检查 6、杂质限度的核心：安全性（只要能证明安全就行） 7、波长的选择：重点考虑的是杂质的吸收 8、系统适用性的重点：分离度、重复性 9、图谱的完整性和真实性（很重要） 五、质量中的其他问题
1、溶出度研究：与被仿药一致（四种不同介质均要一致，不能低也不能高） 2、溶出度方法验证重点：专属性、线性、溶液稳定性 3、抗氧剂、抑菌剂等功能性辅料定量检查（要定入标准） 4、其他小问题：晶型、粒度、颜色等研究
六、不是我们的专长，就是要与被仿药的BE实验一致。
十一、稳定性试验与药品的有效期
摘要：根据药物研发规律，阐述了不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，并从如何判断药品的外观性
状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品有效期时需注意的问题等方面谈了自己的看法，目的是与业内人士探讨新药稳定性研究结果分析和评价的思路，以及在现有注册申报情况下如何对有限的稳定性试验数据进行合理的分析，预测药品的有效期，为后续阶段的研发工作提供药品稳定期限的技术支持，最终通过对生产规模的样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际
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有效期。
[关键词] 稳定性试验；药品；有效期
众所周知，稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期留样试验。影响因素试验的目的是明确药品可能的降解途径、初步确定药品的包装、贮藏条件和加速试验的条件，同时验证处方的合理性和分析方法的可行性；加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮藏条件下的降解情况、确定长期留样试验的条件；长期稳定性试验的目的是确认影响因素试验和加速试验的结果，明确药品稳定性的变化情况，确定药品的有效期；应该说长期留样试验是稳定性试验的核心。
但是，药物研发是一个系统工程，从研究、开发到生产上市，要经历许多个阶段，包括基础研究、模型的建立与开发、临床前研究、临床试验，以及注册审批与生产上市等阶段，药学研究则要经历由小试、中试到大生产逐级放大的过程，如何认识不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值，是我们药品研发者和评价者应思考的问题。另外，稳定性试验的考察指标主要包括外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质等方面，那么，这些考察指标变化到什么程度仍被认为是稳定的，这个限度是确定药品有效期的关键。下面就不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义；如何判断药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品的有效期时需注意的问题等方面谈一谈自己的看法，与业内人士共同交流和探讨。 1 不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义
在药物研发的早期阶段，药学研究还在进行不同处方剂型的比较研究，无法提供不同批次，不同生产规模样品的完整的稳定性试验数据。小试样品应进行影响因素试验、加速试验和长期留样的稳定性试验。影响因素试验考察一批样品，时间是10天；加速和长期留样试验样品的批次和时间不作硬性规定，重点关注加速试验的结果，以及与长期留样试验结果的比较，稳定性研究结果应能确保样品在相应研发期间质量的稳定性。 随着药品研发的进程，研究用样品的需要量不断增大，处方工艺基本确定，工艺在不断地放大，研究者需对工艺放大的样品进行相应的药学研究，包括稳定性研究。此时，应对三批拟上市包装中试或中试以上规模的样品进行加速试验和长期留样试验，时间应能保证相应研发期间样品的质量符合要求。
药品申请注册时，应提供三批拟上市包装中试或中试以上规模样品加速试验和长期留样试验资料，加速试验6个月，长期试验至少12个月，其结果为确定药品的包装、贮藏条件和药品的初步有效期提供技术支持。 药品上市后，继续对生产规模的样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。 2 外观性状变化的判断
我们经常碰到的情况是外观性状发生了变化，但主药含量和/或降解产物没有变化，这表明药品中的有效成分没有损失，如果该变化在质量标准中外观性状规定的范围内，且不影响产品的质量和疗效，则应在标签中注明：“在存储过程中药品可能会发生一些外观的变化，但这些变化不会影响产品的质量和疗效”。
如果产品的外观性状发生了变化，且超出了质量标准中外观性状规定的限度，例如：颜色由微黄色变为黄色，颜色的上限就是黄色，而且可以被确定（尽可能使用比色图），则应判断药品失效。
也就是说，判断药品外观性状是否发生变化，主要依据药品的质量是否发生变化，以及质量标准中外观性状的描述和规定的范围。 3 理化性质变化的判断
这里所说的理化性质是指药品的物理化学性质，通常包括理化常数、酸碱度（pH值）、脆碎度、崩解时限、融变时限等。
迄今为止，还没有找到反应动力学与理化性质的数学关系，故用反应动力学推算药品理化性质的变化是不可能的。目前认为，在加速试验中没有变化的测试项目，在长期留样条件下也不会发生变化。
另外，为理化性质变化确定限度也是一项非常困难的工作，尤其是我们不清楚这些理化性质的变化对药物的生物利用度是否有影响。
综上，判断理化性质是否发生变化主要依据药品的质量是否发生变化，以及质量标准中规定的限度和药典通则的相关规定。
4 化学性质变化的判断
在大多数情况下，主药含量可以根据加速试验的结果用反应动力学的方法推算出来，将主药含量限度定为在整个有效期内不低于标示量的90%目前也被普遍接受，当然，10%的含量变动范围仅仅适用于主药降解产物的
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安全性可以接受的情况。
反应动力学是推算药品有效期的有力工具。不管进行推算的数据来自加速试验还是长期留样试验，都必须根据C＝f（t）的图表确定样品的反应动力学类型（零级，一级，二级……）；然后，根据不同气候区温度（21℃、31℃和41℃，某些情况下4℃）推算主药的含量，在由此得出的主药含量变化的曲线图上，沿平行X轴方向在主药含量90%处作一条直线，曲线和直线的交叉处即是不同气候区药品的推算有效期。
如果在温度和主药含量间没有找到相应的数学关系，或者药品性质的改变有时间依赖性，则只能对稳定性试验数据进行回归分析确定产品的有效期，而不能推算药品的有效期。此时，长期留样试验的时间和结果就是决定产品有效期的唯一依据。 5 微生物性质变化的判断
对非无菌制剂，应对其中的微生物进行控制。对处方中不含防腐剂的产品，判断微生物性质是否发生变化主要依据药典通则的相关规定。对处方中含有防腐剂的产品，则应控制防腐剂的含量，确保其在产品有效期内都能发挥作用；防腐剂的含量变化不受标示量90%的限制。对无菌制剂，应进行容器密封性挑战试验，以确保产品在有效期内达到无菌要求。但是，微生物性质不能从1～2批样品的研究结果进行外推，因为微生物的影响因素很多：如活性成分、辅料、生产环境和包装等均可影响产品的微生物性质，这一点应特别注意。 6 确定药品有效期时需注意的问题
6.1 有效期适用于该产品，因此，仅依据一批产品的稳定性就做出结论是不够的，至少应对三批产品的稳定性进行研究，而且最好包括不同规模样品的稳定性试验数据。
6.2 在进行稳定性试验数据分析时，应对所有可以定量的质量指标进行方差分析，以确定不同批次样品之间是否存在统计学差异，如果没有统计学差异，则可以得出相应的结论。对小试、中试和大生产样品稳定性数据进行方差分析尤为重要，如果不同规模样品的稳定性试验数据没有统计学差异，则可以认为将来生产时不同批次产品的稳定性没有差异，因为相同规模产品的质量差异不会大于不同规模产品的质量差异。
6.3 产品稳定性的重要信息主要来自确定处方样品的加速试验，根据反应动力学要求设计加速试验，3个月就基本可以预知产品的有效期。根据长期留样试验数据预测产品有效期时需与加速试验推算的结果进行比较，如果6个月后长期试验结果与反应动力学计算的主药含量变化一致，则需继续考察两种方法的结果能否在产品的整个有效期内一致。
6.4 因不同国家和地区的气候条件不同，长期留样试验条件的设定主要依据药品注册国家或地区的气候条件，若药品在全球上市或者销售的地域气候差别较大，其稳定性试验应在尽可能多的国家和地区进行。因为温度和湿度的变化将会影响药品的有效期，有试验显示温度升高2℃，产品的有效期将会缩短20%。
6.5 每个气候区产品的有效期是根据相应的稳定性试验结果确定的。虽然每个气候区的平均热力学温度在设定时已经将该气候区一年中可能存在的温度波动考虑在内，但因一些产品对短时间内较高的温度敏感，因此对这类产品要求明确存储温度的上限。
下面是美国FDA颁布的标准，可在确定药品有效期贮藏条件时参考：必须在＋25℃以下保存；必须在＋20℃以下保存；必须在＋8℃以下保存；必须在＋8℃以上保存；必须在干燥处保存；必须避光保存。特殊情况下也会使用以下标准：必须在＋30℃以下保存；必须在＋15℃以下保存。
6.6 在改变处方和生产工艺时，常常无法获得2～3批样品的稳定性试验数据，此时研究者应设法证明处方工艺改变前后产品的稳定性没有差异，则可以借鉴处方工艺改变前的稳定性试验数据。如果处方工艺的改变可能会对产品的有效期产生影响，则应对多批样品进行稳定性研究，获取较完整的稳定性信息，以推算产品的有效期。
6.7 稳定性试验测试批次样品未采用最终产品的包装，研究者可在现有包装条件下稳定性试验结果的基础上，结合外在气候条件可能产生的影响和最终产品包装的特性，推断出产品的有效期。
但是，无论是改变处方工艺或是测试批次样品未采用最终产品包装，研究者均应对改变处方工艺后样品和采用最终包装样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。
以上就新药研发过程中不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值进行了阐述，仅代表个人观点，目的是与业内人士探讨新药稳定性试验结果分析和评价的思路，以及在现有注册申报情况下对有限的稳定性试验数据进行合理的分析，预测药品的有效期，为后续阶段的研发工作提供药品稳定期限的技术支持。
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但是，根据稳定性试验数据，采用反应动力学方法推算产品的有效期，通常为药品注册申报时有效期的确定提供参考；通过对样品稳定性试验数据进行分析，推算产品的稳定期限，其结果只是预测值，并不代表产品实际的有效期，研究者仍需对上市产品继续进行长期留样的稳定性研究，以验证并确定产品实际的有效期。
十二、影响因素试验在药物研发中的作用及其关注点
一、前言
作为稳定性研究重要组成部分之一的影响因素试验，在药品研发过程中如处方组成合理性评价、质量研究中分析方法的可行性判断、上市药品包装材料的选择和贮藏条件的确定等方面起着重要作用，但目前影响因素试验的重要性经常未得到足够的认识，或甚至被忽视，如有的研发者把影响因素试验当成了作业式的任务而去完成，目的不明确；有的研发者对影响因素内容不甚了解，如在什么情况下应该进行冻融试验、配伍试验；更有的认为申报已有国家标准的药品不需要进行影响因素试验，等等。由于存在这些不正确、不合理的认识，使研发工作不到位，如处方组成不合理，加速试验、长期试验设计不科学等，给研发和审评带来资源上的浪费和损失。因此，为了使研发者对影响因素试验的目的和意义有充分的理解和认识，本文基于影响因素的目的，阐述影响因素试验在药物研发过程中的作用，着重分析目前已有制剂申报资料中经常存在的问题，并对影响因素试验过程中的部分共性问题进行集中讨论，以期给研发者有所参考。 二、影响因素试验的目的和类别
影响因素试验是在剧烈条件下进行的，其目的了解影响药物稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺的筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。
影响因素试验除了通常进行的高温、高湿和光照三个试验外，必要时基于药物性质、剂型特点、临床用途等，还要进行冻融试验、配伍试验，进行低湿试验，还要考察pH值、氧、低温等试验对药物质量的影响。影响因素各种试验均是从不同的角度、不同的层面考察和探讨药物的稳定性，保证上市药品的质量稳定。
三、影响因素试验的作用和申报资料存在问题分析 1、影响因素试验的作用
基于影响因素试验目的，它主要有以下几个方面的作用： （1）可以了解药物固有的稳定性
众所周知，原料药进行影响因素试验可以了解和获悉原料药对于光、热、湿的稳定性信息。对于制剂来说，同样可以了解原料药制剂后的稳定性，如乳膏剂中的辅料对主药的保护程度，是否需要避光等信息。但制剂的影响因素试验又区别于原料药，常见的高温、高湿或光照试验对于部分制剂可能没有太大的实际意义，如小水针剂本身为水溶液，带着玻璃安瓿包装进行高湿试验没有意义，去了包装考察高湿更没有意义；乳膏本身为半固体制剂，没有必要进行除去内包装的高湿试验。
（2）可以为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性，生产工艺的可行性和稳定性。
原料药自身稳定性特点在一定程度上决定了药物的剂型，同时也决定了制剂的处方组成和生产工艺条件参数。例如，对于易氧化的原料药，制剂时通常需加入抗氧剂或需通氮气除氧；对酸碱敏感的原料药，需确定合适的pH值范围；对温度敏感的原料药，需选择合适的灭菌方法和灭菌条件；特别是通过影响因素试验可以考察新处方主药与辅料之间是否发生了相互作用，以及辅料之间是否发生了相互作用，等等。 （3）可以选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件。
影响因素试验可以了解制剂受光、热、湿、氧等因素的影响程度，从而根据制剂的稳定性，选择和确定包装、贮藏条件，保证药品质量的稳定性。如对光敏感的制剂应采用能避光的材料制成内包装，并在暗处贮藏；对高温敏感的药物，在贮藏过程中应避免接触到高温， （4）为加速试验和长期试验条件的确定提供依据
如果影响因素试验结果表明，制剂在高温60℃、40℃条件下样品发生显著变化，那么加速试验的考察
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