图3 品牌缓释片-10 mg的照片：（a和b）药片横截面；（c）微丸横截面显示2–3层的聚合物包衣 1.2.5 组成 根据参照药品（RLD）、专利文献、产品特点和对药品的逆向工程分析，表3列出了10 mg品牌缓释片的组成。其中每个辅料的用量均在已有的经验值范围内，也未超出相应的FDA批准的口服固体剂型IIG含量。 Table 3. Composition of Brand MR Tablets, 10 mg 表3. 品牌缓释片-10 mg的组成 成分 缓释包衣微丸 Z 聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 乙基纤维素 聚乙二醇 糖球丸芯 功能 原料药含量 （mg每片） 百分含量（%w/w） 7.0 2-4 3-5 0.2-0.8 18-28 40 3.0 2.8 0.8-1.6 1.2-2.0 0.08-0.3 7.2-11.2 16.0 1.2 粘合剂 包衣聚合物 增塑剂 基质载体 原料药 缓释包衣微丸小计 速释颗粒和总混 （不包括微丸） Z 微晶纤维素（MCC） 乳糖 羧甲基淀粉钠（SSG） 硬脂酸镁 填充剂 填充剂 崩解剂 润滑剂 100-140 40-70 10-20 1.5-3.5 210 250 40.0-56.0 16.0-28.0 4.0-8.0 0.6-1.4 84.0 100.0 混料小计（不包括微丸） 片剂总重量 1.3 ANDA产品的目标产品质量概况
请读者注意:“目标产品的质量概况”（QTPP）是“药品质量属性的前瞻性总结，完备这些质量属性，才能确保产品质量，并最终保证药品的安全性和有效性。”1目标产品的质量概况（QTPP）是QbD方法的一个基本要素，构成了产品研发的设计基础。对于ANDA产品，该目标应当在产品研发的早期，依据原料药（DS）Z的性质、参照药品的特点、并考虑参照药品的说明书和预期的患者人群来设定。采用以终为始的方法，产品研发的结果是获得一个具有确保药品性能的具有可接受的控制策略的可靠的制剂处方及生产工艺。
关键质量属性（CQA）是“产品的某种物理、化学、生物学或微生物学性质或特点，只有当这一性质或特点在一个适当的限度、范围或分布内，才能保障所期望的产品质量。”1 。在QTPP中确认关键质量属性（CQA），是根据该性质或特点落在可接受范围之外时，对患者产生危害的严重程度来确定。
所有的质量属性都是药品的目标要素，应当通过一个良好的质量管理体系、合理的处方/工艺设计和研发来获得。从药品研发的角度看，我们仅研究极有可能受处方和工艺变量影响的药品CQA的子集。我们的研究最终会建立一个合理的控制策略。
1
《ICH三方协调指南:Q8(R2) 药品研发》，2009年8月。
根据品牌缓释片的产品说明书和品牌药的体外溶出度、理化性质及临床和药代动力学特点，确定了如表4中所列的QTPP，以指导开发与参照药品治疗等效的仿制药示例缓释片。 表4. 10 mg规格示例缓释片的目标产品质量概况（QTPP） QTPP要素 剂型 给药途径 剂量 缓释片 口服 10 mg 目标 依据 药学等效性要求：相同的剂型 药学等效性要求：相同的给药途径 药学等效性要求：相同剂量 在空腹和进食情况下， PK参数（AUC0–2、AUC2生物等效性要求：在头两个小时初始血药浓度足药代动力学–24、AUC0–∞和Cmax）90%的置信区间，应当落以提供明显的临床治疗效果，继而维持血药浓度以保持治疗作用 等于或优于参照药品的贮存期 药学等效性要求：符合相同的药典标准或其它适用的（质量）标准（即鉴别、含量、纯度和质量） 在生物等效的限度之内 稳定性室温下贮存期至少24个月 物理性质 药品质量属性 鉴别 含量含量均匀度降解物残留溶剂药物释放 微生物限度水分 适宜的包装系统以实现既定的贮存期并确保与参照药相似，选用高密度聚乙烯（HDPE）瓶，瓶盖有防儿童开启功能。因为原料药Z稳定性较好，不需要进一步的特殊保护 包装系统运输期间片剂的完整性。 刻痕片可以分成两个5 mg的分割片 服用药片时不必考虑食物的影响（无饮食禁忌）。 无 给药途径与说明书一致 可替代的给药方法 参照药品说明书已提供了信息 在参比药品的说明书中没有列出 表5总结了示例缓释片的质量属性，并指明哪些质量属性归类于产品的关键质量属性（CQA）。对于该产品，在随后的处方和工艺开发研究中，对产品的物理属性（大小和可分割性）、含量、含量均匀度（整片和分割片）和药物释放（整片、分割片及乙醇引起的剂量突释等）进行了详细的研究与讨论。
另一方面，那些不太可能被处方和工艺变量影响的关键质量属性，将不会在药品研发报告中详细讨论，包括鉴别、产品降解产物和微生物限度。然而，这些关键质量属性仍然是QTPP的目标要素，可通过产品和工艺设计及质量控制策略来保证。
表 5. 示例缓释片-10 mg的关键质量属性（CQAs） 是否为药品质量属性 目标 关键 质量属性？ 患者可接受的颜色和外观 形状。未观察到可见缺陷。 否 颜色、形状和外观不直接与安全性和有效性相关联。因此，它们不是关键参数。设定这个目标是确保患者的可接受性。 通常，有明显气味不直接与安全性和有效性直接相关联，但气味物理气味 性质 大小 与参照药品相似 是 无不良气味 否 可影响患者的接受程度并导致投诉。对于这个产品，原料药和辅料均无不良气味，在产品的生产工艺中没有使用有机溶剂。 药片的大小与可吞咽性相关，因此，这是关键的。为了达到与参照药品可比的易于吞咽以及患者对药品的接受性并遵从医嘱，片剂的大小和体积指标设置类似于参比药品。 刻痕和有刻痕，可分割成一半是 参照药片有刻痕并有半量标记，因此，易于分割对于这个产品的依据 可分割性 脆碎度（整片和分割片）
剂量 设计是一个关键指标。
根据药典要求和最大程度减少与片剂外观有关的售后投诉要求，
不超过1.0% w/w
否
设定了片重损失不超过1.0%的指标，这个脆碎度指标将不会影响患者的安全性和有效性。
虽然对于安全性和有效性来说，鉴别项是关键指标，但这个关键
鉴别 确定为原料药Z 是* 质量属性可通过质量管理体系得到有效控制，并会在药品放行时进行监测。处方和工艺变量不会影响鉴别项。
含量（整片和分割片）
100%标示量 是 含量变化会影响安全性和有效性，因此，含量是关键的。
含整片 量均匀度
符合USP <905> 剂
分割片
量单位均匀度
是
在含量均匀度方面的变化将会影响安全性和有效性。整片和分割片的含量均匀度是关键的。
降解物限度对于产品的安全性是一个关键指标。单个未知降解物的限度应符合ICH Q3B规定。根据分析接近失效期的参照药品，
单个未知降解物：不大
降解物
确定了总降解物的限度。原料药Z的分子结构中不含对氧化、水解、酸、碱、光、热明显敏感的官能团，其稳定性在强制降解研
究实验中得到证实。在速释片的开发（ANDA aaaaaa，3.2.P.2.1.和3.2.P.8.3（附录I）），或者作为缓释片研发一部分的辅料相容性研究过程中，未观察到化学相互作用。因此，处方和工艺变量是不太可能影响到这个关键质量属性的。
药品制剂处方中使用的原料药和辅料含有残留溶剂，其限度对于药品安全性是关键的。然而，在药品生产工艺中没有使用有机溶
于0.2%，总降解物：不大于1.0%
残留溶剂
符合USP <467> 是* 剂，且产品符合USP <467>选项1。这个关键质量属性将不会在产品研发报告中讨论，但是，将会在设定原辅料可接受标准中讨论。
使用预测性溶出度测
整片 药物释
放 分割片
类似于整片的药物释放度：f2 > 50 在分别含5% (v/v)、定方法时，药物释放曲线类似于参照药品。
是
药物释放曲线对于生物利用度（BA）和生物等效性（BE）是很重要的；因此，它是关键的。由于体外药物释放度是体内行为的替代，一个与参照药品相似的药物释放曲线是确保其生物等效的指标。
对于包括多重微粒系统的片剂，微丸的非均匀分布可在整片和分割片之间引起不同的释药行为。因此，这是关键的，并根据相关规定设定了指标。
在酒精中的药物释放曲线对于患者的安全性是重要的。设定这个
乙醇引起
的剂量突释 20% (v/v)和40% (v/v)酒精的0.1 N HCl溶液中（USP），仿制药应具有与参照药品相当或更低的药品溶出量。 指标以保证高醇条件下仿制药的生物利用度不会改变，也不会引起对患者的额外风险。 水分 不超过2.0% w/w 否 口服固体制剂的水分含量限度不会影响患者的安全性和有效性，因此，这并非关键。 不符合微生物限度将会影响患者的安全，然而，由于原辅料符合微生物限度符合相关药典标准 是* 药典的微生物要求，处方和工艺变量不可能影响这个CQA指标。通过对最终原型制剂检测水分活性，以证实药品不利于微生物生长。 *处方和工艺变量不可能影响到该关键质量属性。因此，该关键质量属性将不会在随后的风险评估和药品研发部分进行详细研究和讨论。然而，该关键质量属性仍然是目标产品的质量概况中一个目标要素，并通过产品、工艺设计及质量控制策略来保证。
请读者注意：为准确测量在加工产品和成品的产品性质，应就所用分析方法进行评估， 以确保测试数据能反映真实情况。对于一个给定产品，在研究制剂或生产工艺前，应当对分析方法进行评价；相对于产品内在的变异程度，确定测试数据的变化在多大程度上受到分析方法本身的影响。方差分析是一种统计学方法，常被用于对系统进行分析。这种分析可以定量地识别不同来源的变量，包括但不仅限于仪器之间、操作员之间及样品之间。在实验设计（DOE）当中，产品属性的数值随处方和工艺参数的受控变化而变化，这时，对测试系统进行分析，并保证其有能力获取代表性数据，就显得尤为重要。 1.4 溶出方法研发和生物等效性研究 o 1.4.1 预测性溶出方法的开发 ? 美国药典第二法（桨法） ? ? ? ? ? 溶出介质pH的影响 溶出介质体积的影响 转速的影响 USP仪器1（转篮法） 美国药典第三法（往复圆筒法） o 1.4.2 体内体外相互关系的建立 o 1.4.3 关键生物等效性研究 ? ? ? 1. 体内体外相关性（IVIVC） 2. 预测性体外实验方法（体内体外相互关系（IVIVR）） 3. 商业化大生产批次的生物等效性研究 1.4 溶出方法研发和生物等效性研究 了解体外释药和体内释药行为的关系很重要，这有助于1）在研发阶段评价处方和工艺变量变化对产品质量的影响；2）依据中试规模的申报批的BE数据预测商业批的表现；3）评价批准后变更。因此，我们决定开发一个有预测性的溶出方法，并在体外药物释放和体内释药行为之间建立了体内体外相互关系（IVIVR）。这种预测性的