非晶态物料 湿热（敞口容器，相对湿度90%，25 ℃，7 天） 湿热（敞口容器，相对湿度90%，40 ℃，7 天） 湿热（敞口容器，相对湿度90%，60 ℃，7 天） 光稳定性（按照 ICH Q1B 选项1） 干热（105 ℃，96 小时） 99.5 99.5 99.3 99.6 99.4 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 非晶态 观察到结晶 观察到结晶 非晶态 非晶态 总体而言，Z是化学稳定的，并对光、氧化和热都不敏感。1％溶液在室温下放置两星期是稳定的。在高湿和高温（大于40℃）条件下，非晶态的Z会结晶。没有检测到降解产物。该结果与DMF持有者提供的信息是一致的。
2.1.1.3 生物特性
分配系数：log P 0.5（25 ℃，pH 6.8）
生物药剂学分类：BCS I级（见ANDA aaaaaa，3.2.P.2.1（附录 I）） 2.1.1.4 原料药属性的风险评估
对原料药属性进行风险评估，以评价各个属性可能对药品关键质量属性的影响。药品研发报告以摘要形式提供了评估结果及相应依据。原料药各个属性的相对风险被分为高、中、低三个级别。对药品关键质量属性有很大影响的属性应确保开展进一步研究，而对药品关键质量属性影响低的属性则无需进行进一步研究。表11中归纳了相对风险分级系统，该系统也用于整个药品开发过程。对于开展的每一个风险评估，其风险评估工具选择的理由以及风险识别、分析和评估的细节， 可以应FDA审评人员的要求而提供。 表11. 相对风险分级系统概览 低 中 高 广泛接受的风险。无需进一步研究。 风险可接受。可能需要进一步研究以降低风险。 风险不可接受。需要进一步研究以降低风险。 请读者注意：ICH Q9质量风险管理提及以下重要信息，“使用正式的风险管理程序（使用经认可的工具和/或例如标准操作规程这样的内部规程）既非总是适当的，也非总是必要的。使用非正式的风险管理程序（使用经验工具和/或内部规程）也是可以接受的。适当运用质量风险管理能帮助药厂达到监管部门的要求，但不能免除药厂符合监管要求的义务，也不能替代药厂与监管机构之间的沟通。” 实施质量风险管理时，应考虑的两个基本原则：
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质量风险评估应基于科学知识并最终与保护患者联系起来；以及
质量风险管理程序的投入、形式和文件记录的程度应和风险的水平相当。
表12给出了原料药属性对药品CQA影响的风险评估，表13给出了各个属性风险水平的依据。固态晶型和溶解状态都被认定为高风险，并需要进一步研究。 表12. 原料药属性的风险评估 原料药属性 晶型 粒径/松吸湿性 溶解性 残留溶剂工艺杂质化学稳定药品关键质量属性 密度 物理属性（大小和可分割性） 含量性低 低 低 低 低 低 低 高 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 含量均匀度药物释放 低 高 表13. 原料药属性的风险评估依据 原料药属性 药物 CQA 物理属性（大小和可分割性） 含量晶型 固态晶型不影响药片的物理属性（大小和可分割性）、含量或含量均匀度（CU）。 依据 含量均匀度示例速释片含有结晶原料药Z并在生产过程中未发生固态晶型转变。然而，在采用层积上药工艺生产示例缓释片的工艺中，原料药可转换成非晶态。这种药物释放 转换可影响药物释放。此外，在成品储存阶段，如果示例控释片中包含结晶原料药的非晶态成分，药物释放曲线可能改变。固态晶型对药片的药物释放产生影响的风险高。 物理属性（大小和就像在ANDA aaaaaa中所讨论的，原料药Z流动性差。在速释制粒开发过可分割性） 程中，对粒度分布（PSD）进行了优化 （d10: 1–10 μm； d50: 10–30 μm； d90: 25–50 μm）。初始 PSD 和松密度对速释制粒影响的风险低。原料药Z溶于用于生产含药物微丸的上药溶液中。初始粒度分布和松密度对缓释包衣微丸影响的风险低。因此，初始PSD和松密度对药品关键质量属性产生影响的风险低。 粒径/松密度 含量 含量均匀度 药物释放 物理属性（大小和可分割性） 吸湿性 含量 含量均匀度 药物释放 物理属性（大小和可分割性） 溶解性 含量 含量均匀度 药物释放 因为原料药不具有吸湿性，所以，因吸水而对药片的物理属性（大小和可分割性）、含量、含量均匀度或药物释放产生影响的风险低。 原料药的溶解性对药片的物理属性（大小和可分割性）、含量、含量均匀度无影响。风险低。 原料药Z的固有溶出率和溶解性很高。它可迁移到缓释高分子膜中并潜在影响药物释放曲线。风险高。 物理属性（大小和可分割性） 残留溶剂含量 含量均匀度 药物释放 物理属性（大小和可分割性） 原料药中的残留溶剂远低于ICH Q3C中的水平（基于10个商业批）。因此原料药残留溶剂影响药品关键质量属性的风险低。 工艺杂质含量 含量均匀度 药物释放 物理属性（大小和可分割性） 供货商提供的原料药纯度符合要求，总杂质量小于0.05%（基于10个商业批）。原料药中的杂质影响药品CQA的风险低。 化学稳定性 含量 含量均匀度 药物释放 不论是在固态还是在溶液中，原料药的结晶态和非晶态都是稳定的。原料药的化学稳定性对药品关键质量属性产生影响的风险低。 2.1.2 辅料 10 mg示例缓释片制剂辅料的选择，旨在将3 mg速释片（ANDA aaaaaa）中使用的速释颗粒和缓释包衣微丸结合，产生一种使药物Z缓慢释放的药品。 2.1.2.1 速释颗粒的辅料
示例缓释片中，处方中速释部分使用的辅料与ANDA aaaaaa 中Z 颗粒（附录I）使用的辅料相同。经证实药物活性成份Z与微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁相容。表14列出了示例缓释片中速释部分使用的辅料。
表14. 10 mg示例缓释片中速释部分的组成
成分
速释颗粒 Z
微晶纤维素（MCC），200级 一水乳糖
聚维酮（PVP），K30 羧甲基淀粉钠（SSG），A型 纯化水
作用
原料药 填充剂 填充剂 粘合剂 崩解剂 溶剂
速释颗粒小计
质量标准
单位(mg/片) 单位（% w/w）
3.00 32.62 21.88 2.50 2.50 -- 62.50
100.0 4.8 52.2 35.0 4.0 4.0
公司内部 NF NF USP NF USP
示例缓释片的研发过程中，没有进行其它的速释颗粒处方研究工作。为了便于审评，ANDA aaaaaa中辅料相容性研究转载如下。
辅料相容性评估中，辅料和活性成分Z在固态按1:1的比例（润滑剂比例为1:10）组成二元混合物，然后进行HPLC分析。25℃/60% RH和40℃/75% RH的条件下，混合物样品在敞口和密闭容器中储存1个月。作为填充剂，崩解剂和润滑剂的常用辅料，都在辅料相容性研究中进行了评估。表15总结了样品储存在极端条件下的结果（40 ℃/75 % RH，敞口容器）。 表15. 辅料相容性（二元混合物）
二元混合物条件：40℃/75 % RH，敞开容器，1个月
一水乳糖/DS（1:1）
微晶纤维素，200级/DS（1:1） 磷酸氢钙/DS（1:1） 甘露醇/DS（1:1）
聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP），K30/DS（1:1） 羟丙基甲基纤维素 2910 6 cP/DS（1:1） 羟丙基纤维素/DS（1:1） 预胶化淀粉/DS（1:1）
交联羧甲基纤维素钠/DS（1:1） 交联聚乙烯吡咯烷酮/DS（1:1）
羧甲基淀粉钠（SSG），A型/DS型（1:1） 滑石粉/DS（1:10） 硬脂酸镁/DS（1:10）
和活性成分组成的每个二元混合物都是相容的。
另外，对多种辅料和原料药相互作用产生潜在降解产物的情况也进行了研究。在这个实验中，准备了几种不同的辅料和原料药的混合物。第一种混合物由原料药和所有辅料按照拟采用的成品处方的比例组成。在其余的混合物中，每次移除一种辅料。这些混合物在25℃/60 % RH 和 40℃/75 % RH条件下在敞口和密闭容器中储存1个月。 研究结果列在表16中。 表16. 辅料相容性（相互作用研究） 混合物 条件：40℃/75 %RH，敞口容器，1个月 所有辅料 除一水乳糖以外的所有辅料 除微晶纤维素（MCC），200级以外的所有辅料 除聚乙烯吡咯烷酮（PVP），K30以外的所有辅料 含量(% w/w) 99.8 99.6 100.3 100.2 降解(% w/w) 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 含量(% w/w)
99.6 99.2 100.2 99.8 99.6 100.4 100.1 99.1 100.5 99.2 99.1 99.7 100.1
降解物(% w/w) 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到
40℃/75%RH敞开容器条件下二元混合物均未观察到含量下降。此外，未观察到降解产物，说明所研究的辅料
除羧甲基淀粉钠（SSG），A型以外的所有辅料 除滑石粉以外的所有辅料 除硬脂酸镁以外的所有辅料 结果显示辅料和原料药之间没有导致药物降解的相互作用。 2.1.2.2 缓释包衣微丸中的辅料
100.8 99.9 100.5 未检测到 未检测到 未检测到 缓释包衣微丸包括丸芯，粘合剂，缓释聚合物，塑化剂和抗粘着剂，如表17中所列。 表17. 10 mg示例缓释片中缓释部分的组成
成分
缓释微丸 Z
微晶纤维素（MCC）微丸
聚乙烯吡咯烷酮，K30 纯化水
用途
药物活性成分 基质载体 粘合剂 溶剂
包衣聚合物 塑化剂 抗粘着剂 溶剂
质量标准单位（ mg/片） 单位（% w/w）
备注
公司内部 NF USP USP
7.00 19.98 1.24 -- 28.22
NF NF USP USP
7.90 0.40 1.19 -- 9.49
18.6 53.0 3.3 -- 74.9 20.9 1.1 3.2 -- 25.2
生产过程中挥发
含药微丸重量的28%的理论包衣聚合物用量 干燥聚合物的5% 干燥聚合物的15% 加工过程中挥发
含药微丸小计
Kollicoat SR 30 D* 柠檬酸三乙酯（TEC） 滑石粉 纯化水
缓释聚合物包衣小计
缓释包衣微丸小计
37.71 ≈ 100.0
*按照供应商的产品技术资料表，Kollicoat SR 30 D包含27%聚乙酸乙烯酯、2.7%聚乙烯吡咯烷酮和0.3%十二烷基硫酸钠。
聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30被选做粘合剂，因为它在ANDA aaaaaa的速释片中也被用做粘合剂。同样地，在速释片中微晶纤维素（MCC）被用做填充剂，微晶纤维素微丸被选做层积上药基质载体。
聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素与结晶态的原料药Z的相容性在速释片的处方研究中已进行了论证。又进一步实验证明了这些辅料与层积上药工艺引起的无定形原料药Z之间的相容性。
原料药Z和聚乙烯吡咯烷酮以目标药物浓度溶解于水中。用研钵和研杵研磨微晶纤维素微丸，然后加到药物/聚乙烯吡咯烷酮溶液中制成混悬液。混悬液风干后的残渣，在40℃/75% RH条件下暴露4周。HPLC测定原料药含量和杂质来监测原料药的稳定性。
整个测试期间，原料药含量和杂质均未发生变化（与对照原料药相比），说明在与生产工艺类似的情况下，原料药与聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素化学相容。X射线粉末衍射分析证实了，相容性研究中干燥残渣中的原料药是非晶态的。这一发现也在处方开发阶段的粘合剂优化研究中得以证实，详见2.2.1.3节“粘合剂优化和药物活性成分固态稳定性”。