就如2.2.1.3节 “包衣聚合物的选择”中所述，之所以选择Kollicoat SR 30 D作为缓释聚合物，是基于其良好的物理-力学特性，能够耐受下游压片条件。选择柠檬酸三乙酯（TEC）和滑石粉分别作为塑化剂和抗粘着剂。为研究相容性，将1%原料药Z加入到含有82.8%Kollicoat SR 30 D、4%TEC和12.2%滑石粉的 原型包衣分散液中。风干混悬液。对照原料药Z（对照）和掺入原料药Z的分散液分别在60℃/75% RH的条件下暴露放置1、7和14天，而在40℃/75% RH的条件下则暴露放置1、2和4周。用HPLC检测含量与杂质来监测原料药的稳定性。
整个测试期间，原料药含量和杂质均未发生变化（与对照原料药相比）。这证明，在模拟预期的缓释高聚物包衣和热处理工艺（如果需要）条件下，原型包衣分散液与原料药Z是化学兼容的。 2.1.2.3 示例缓释片-10 mg的辅料
处方选择的目标是在压片过程中要保护微丸结构完整性，同时表现出持续和最优的药物释放。破碎或损坏微丸将改变药物的释放曲线，导致药品缓释部分药代动力学特征不一致。示例缓释片最终处方的组成列于表18。由于丸芯以外所用辅料的相容性已经在速释片的研发过程中得到证明，没有再开展其它的相容性研究。 表18. 10 mg示例缓释片的组成
组分
速释颗粒 缓释包衣微丸
微晶纤维素（MCC），200级 微晶纤维素（MCC），101级 羧甲基淀粉钠（SSG），A型 硬脂酸镁
总片重
用途 原料药-速释部分 原料药-缓释部分
填充剂 填充剂 崩解剂 润滑剂
质量标准
单位（ mg/片）
62.50 37.71 97.50 52.50 10.47 2.09 262.77
单位（% w/w）
23.8 14.4 37.1 20.0 4.0 0.8 ≈ 100.0
公司内部 公司内部
无 无 无 无
表19 对比了仿制产品和原研产品中使用的辅料。 表19. 仿制药品和原研药品中使用辅料的比较
辅料
Z
微晶纤维素（MCC） 一水乳糖
聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 羧甲基淀粉钠 硬脂酸镁
微晶纤维素（MCC）微丸 糖球
Kollicoat SR 30 D*
用途
原料药 填充剂 填充剂 粘合剂 崩解剂 润滑剂 基质载体 基质载体 包衣聚合物
示例缓释片-10 mg（仿制原研缓释片-10 mg（品
药） √ √ √ √ √ √ √ × √
牌药） √ √ √ √ √ √ × √ ×
乙基纤维素 柠檬酸三乙酯（TEC） 聚乙二醇（PEG） 滑石粉 ?
二烷基硫酸钠。 符号：√ 存在； × 不存在 2.2 药品 o 2.2.1 处方研发 o 2.2.2 过量投料 o 2.2.3 理化和生物学特性 包衣聚合物 塑化剂 塑化剂 抗粘着剂 × √ × √ √ × √ × 按照供应商的产品技术数据表，Kollicoat SR 30 D含有27%聚乙酸乙烯酯、2.7%聚乙烯吡咯烷酮和0.3%十
2.2 药品 2.2.1 处方研发
请读者注意：此节讨论处方设计和理解。对产品的基本理解步骤如下：
? ? ? ? ? ?
确定会影响制剂产品性能的所有可能的原料药属性、辅料属性和用量水平。
应用风险评估和科学知识来鉴定潜在的高风险原料药属性以及辅料属性和用量水平。 确定这些高风险变量的等级或范围。 设计和进行实验，适当时可以采用DOE。 通过分析实验数据来确定一个处方变量是否关键。
? ?
当输入物料属性的实际变化能显著影响产出物料的属性时，则物料属性就是关键的。
对于关键物料属性（CMAs），需定义可接受范围。对于非关键物料属性，可接受范围为调查范围。
建立控制策略。
对于开发成1天给药1次的10 mg品牌缓释片的仿制制剂，依据参照药品的临床、药代动力学和理化特性（详见1.2节），初始处方研究策略有如下定义和说明： ? ? ? ? ?
设计一个能提供2个阶段药物释放的片剂处方，包括初始阶段的快速释放和后续的持续释放。 由于参照药片的快速崩解和微丸的药物速释，可排除非崩解型缓释骨架片。
将片芯或渗透泵片缓释包衣亦被排除，原因如下：1）参照药品的刻痕结构；2）参照药品的整片和分割片具有同样的药物释放概况。
处方设计为一个由速释颗粒、缓释包衣微丸和外加辅料压制而成的多微粒给药系统的刻痕片。该系统与参照药品相似，能使进食影响或个体胃肠道转运变异性最小化。
需得到与参照药品相似的乙醇引起的剂量突释曲线，原因在于参照药品的已警告由于与酒精一同摄取可能引起药物突释。同时需选择合适的缓释聚合物包衣系统来减少潜在风险。
图17显示了处方开发研究期间由速释颗粒、缓释包衣微丸和外加辅料组成的多微粒给药系统刻痕片的生产工艺流程图
图17. 处方开发期间使用的生产步骤流程图
2.2.1.1 处方组分的初步风险评估
请读者注意：在对制剂研发进行风险评估时，尚未建立详细的生产工艺。因此，先假设优化的生产工艺已经建立，以此来对所研究的制剂属性进行风险分析和评估。
通过对制剂处方组分的全面风险评估判断出哪类处方组分对产品的关键质量属性具有高风险。初始处方风险评估的结果见表20，风险等级说明见表21。对制剂产品关键质量属性具有高风险的处方组分将会在后续的风险评估中进行评估，以判断哪些处方变量需要进一步研究以便降低风险。
表20. 处方组分的初步风险评估
处方组成
药品关键质量属性
速释颗粒
低 低
缓释微丸：含药微缓释微丸：包衣微
丸 低 高 中等 高 高
丸 低 低 低 高 高
外加辅料
高 中等 高 高 高
物理属性（大小和可分割性）
含量
含量均匀度低 中等 中等
药物释放–整片 药物释放 –分割片
药物释放–乙醇引起的剂量突释 表21.处方组分的初步风险评估依据 处方组分 制剂产品关键质量属性 不适用 不适用 高 中等 依据 10 mg示例缓释片中的速释颗粒组分与3 mg示例速释片（ANDA aaaaaa）中的速释颗粒组分是一样的。因此，处方和生物理属性 （大小和可分割性） 产工艺已预先得到优化并确定。速释颗粒显示了良好的可压性和压实性，由此，速释颗粒对片剂的物理属性（可分割性）的影响低。每片所含的速释颗粒量固定在62.5 mg。因此速释颗粒影响片剂的物理属性（大小）的风险也低。 含量根据示例速释片（ANDA aaaaaa）的商业批数据，速释颗粒含量的变异低。因此影响片剂含量的风险低。 基于示例速释片（ANDA aaaaaa）的商业化批次数据，速释颗粒速释颗粒 含量均匀度的含量均匀度的变异低。速释颗粒还具有良好的流动性。对于片剂含量均匀度的风险低。 通过示例速释片的开发，得到速释颗粒的最佳溶出度。然而，当速药物释放— 整片 释颗粒与缓释微丸、外加辅料压片时，期望的速释可发生变化。对于整片的药物释放发生影响的风险为中度。 由于速释颗粒的变异性低，速释颗粒的含量均匀度变异性低，使得药物释放 – 分割片 非规则片的风险也低。然而 ，由于速释颗粒的风险对于整片药物释放为中度，所以影响分割片的药物释放的风险也为中度。 药物释放— 乙醇引起的剂量突释 物理属性 （大小和可分割性） 含量 乙醇引起的剂量突释主要通过缓释聚合物包衣处方和一定量的包衣来控制，与速释颗粒无关。 含药层重量低，并且药层对微丸大小的影响是微小的。因此，含药层微丸影响药片的物理属性（大小和可分割性）的风险低。 粘合剂的类型和用量及上药溶液的粘合力会影响微丸与药物间的附着度。对药片含量影响的风险高。 缓释微丸和速释颗粒的粒度分布和松密度存在显著差异，会在混合时导致分层。因此，微丸的选择和含药层厚度可影响混合均匀度缓释微丸： 含药微丸 含量均匀度 （blend uniformity，BU），并最终影响药片的含量均匀度。速释颗粒的物料属性已经得到很好地确认与控制，找到商业化生产的，粒度分布和松密度均可比的微丸是可行的。因此，含药层微丸影响片剂含量均匀度的风险为中度。 含药层的粘合剂的用量如果超过了最佳量，可能导致延迟药物释药物释放— 整片 放。脆碎度高的微丸易于破裂而导致药物释放曲线的高变异性。含药层中的高溶解性原料药可渗透到某些类型的丸芯或外层缓释聚合物包衣层中，从而影响药物释放曲线。粘合剂/稳定剂的类型可影响原料药的物理稳定性（固态晶型）并因此影响含药层微丸的释放速率。因此含药微丸对整片药物释放的影响的风险高。 对于含量均匀度差的片剂，分割片的药物释放速率将不同于整片。药物释放 – 分割片 含药层微丸影响药片含量均匀度的风险为中度，而影响整片药物释放的风险高。因此，对于分割片，药物释放影响的风险高。 药物释放 乙醇引起的剂量突释 乙醇引起的剂量突释主要通过缓释聚合物包衣处方和使用的包衣量进行控制的，与含药微丸无关。 缓释聚合膜包衣层厚度预期约为50 μm。缓释聚合物包衣层对微物理属性（大小和可分割性） 丸大小和密度的影响极小。因此，缓释包衣微丸影响药片的物理属性（大小和可分割性）的风险低。 含量 含量主要由层积上药步骤决定。尽管在最初的缓释聚合物包衣过程中，含药层有磨损，但缓释包衣微丸影响片剂含量的风险低。 相对于含药微丸大小，由于缓释聚合物的膜厚度仅为约50 μm，缓释聚合物包衣层并未显著增加微丸大小。用Wurster包衣法通含量均匀度 缓释微丸：包衣微丸 药物释放— 整片 常会导致良好的均匀包衣。尽管不同微丸之间的包衣层的厚度可能略多或略少，但微丸总体可以控制在一个窄的分布范围内,以最大程度地减少变异性。因此，缓释包衣微丸影响药片含量均匀度的风险相对低。 包衣处方中的缓释聚合物包衣不充分和/或致孔剂过量都可导致药物突释和药物速释的显著增加。缓释聚合物的类型和用量、致孔剂的类型和用量、增塑剂的类型和用量以及聚合物物料属性和用量都能影响药物缓释。因此缓释包衣微丸影响整片药物释放的风险高。 缓释包衣微丸影响药片含量均匀度的风险为低。然而，由于缓释包药物释放 – 分割片 衣微丸影响整片药物释放的风险高，因此影响分割片药物释放的风险也为高。 药物释放— 乙醇引起的剂量突释 缓释聚合物类型和理论包衣量都会直接影响乙醇引起的剂量突释。增塑剂的用量和致孔剂都可影响乙醇引起的剂量突释。因此，缓释包衣微丸对乙醇引起的剂量突释的风险高。 处方中使用的外加辅料会显著影响药片大小、可压性和压实性，由物理属性（大小和可分割性） 此影响药片的可分割性。外加辅料影响药片的物理属性（大小和可分割性）的风险高。 外加辅料 总混物料的流动性可影响压片时的压模装料。然而具有良好流动特含量 性的外加辅料是可选择的。因此，外加辅料影响药片含量的风险为中度。 含量均匀度 外加辅料的类型和用量都能影响混合均匀度（BU）。因此它对药片含量均匀度的风险高。