组分 缓释微丸 Z 聚乙烯吡啶酮（PVP）,K30 微晶纤维素（MCC） 纯化水功能 每片mg style=width:20% 备注 原料药：粘合剂=85:15 原料药 粘合剂 基质载体 7.00 1.24 19.98 -- 28.22 含药微丸小计 更新后的含药处方变量的风险评估 降低了的风险的相关理由依据。 含药微丸的处方开发研究增加了对先前确认的高风险处方因素的理解。表26是更新后的风险评估，表27是对
表26. 更新后的含药层处方变量的风险分析 含药层处方变量 微丸选型（类型/大原料药粒粘合剂类型/粘合剂批间变原料药/粘合剂上药溶液的小） 低* 低 度 低* 低* 级别 低 低 异性 低 低* 比例 低 低 粘度 低 低* 含药微丸关键质量属性 含量药物释放 *风险水平未从初步风险评估降低风险水平未从初步风险评估降低。 表27.含药层处方变量风险降低的依据 处方变量 微丸选型 （类型、大小） 含药微丸CQAs 依据 选择粒径为250–350μm的微晶纤维素微丸（为载体），该微丸脆碎度低药物释放 （<0.1%），不易破裂。微晶纤维素微丸不溶于水。原料药未扩散到微丸中。选择微晶纤维素微丸使含药微丸影响药物释放的风险从中度降至低。 基于以前的经验，选择聚乙烯吡啶酮（PVP）K30作为粘合剂，没有评估其它含量 粘合剂的类型/级别 药物释放 类型或级别的粘合剂。聚乙烯吡啶酮（PVP）K30 提供了药物层和微晶纤维素微丸间良好的粘附力。粘合剂的类型和级别影响含药微丸含量的风险从高降至低。 根据稳定性实验结果，使用15%的聚乙烯吡啶酮（PVP）K30的上药溶液可以在室温条件下维持原料药在含药层的非晶状态达2年时间。使用空白颗粒压片时，含药微丸表现为快速释放。因此，粘合剂的类型和级别影响含药微丸药物释放影响的风险从中度降至低。 粘合剂批间变异性 含量 粘合剂批间变异性通过公司内部质量标准控制。在研究范围内，未观察到对含药微丸的含量有影响。因此，粘合剂批间变异性对含药微丸含量影响的风险从中度降至低。 含量 原料药/粘合剂比例 药物释放 在原料药/粘合剂比例为85:15时，原料药可以均匀地包于微晶纤维素微丸上，没有粘附问题，原料药/粘合剂的比例影响含药微丸的风险从高降至低。 使用原料药/粘合剂比例为90:10，85:15或者80:20，原料药的非晶态在含药微丸上可维持稳定。选定原料药/粘合剂比例为85:15，当微丸与空白速释颗粒压片时，溶出速度很快，原料药/粘合剂比例对含药微丸药物释放的影响的风险从高降至低。 上药溶液的粘度 缓释包衣微丸 图21描述了每单位剂量载药为7.0 mg Z 的惰性丸芯缓释包衣微丸的设计。微丸进一步用一种缓释聚合物包衣，以模仿参照药品的释放曲线。缓释微丸、速释颗粒和外加辅料将被压制为刻痕片。
含量 上药溶液的粘度非常低（<5 mPa?s）,而且上药溶液可以有效地被雾化。因此，溶液粘度对含量的影响的风险从中度降至低。
图21. 缓释微丸的结构示意图
缓释聚合物包衣处方变量的起始风险评估
缓释部分由众多微粒构成，释药行为受很多辅料因素影响，诸如包衣聚合物、塑化剂和抗粘剂等。根据工艺要求、文献检索和以往的经验，所选择的初始处方是以聚乙酸乙烯酯（PVAc）为包衣聚合物，柠檬酸三乙酯（TEC）为塑化剂，滑石粉为抗粘剂。如表28所示，在缓释聚合物包衣处方变量的起始风险评估中，为了确定高风险的处方变量，对缓释辅料类型、用量和物料属性进行了评估。表29为风险等级的依据。所有被确定为高风险的处方变量将被进一步研究，以将其风险等级降至可接受水平。 表28. 缓释聚合物包衣处方变量的起始风险评估* 缓释聚合物包衣处方变量 聚合物理论包衣聚合物老聚合物批与批额外的致塑化剂水平** 高 高 化 高 高 之间的差异 中 中 孔剂用量 用量 高 高 高 高 抗粘剂等包衣分散级 中 低 剂粘度 中 中 缓释包衣微丸关键质量属性 药物释放 药物释放-乙醇引起的剂量突释 *根据工艺要求、文献检索和以往的经验，选择了缓释聚合物、致孔剂、塑化剂和抗粘剂的类型。 **使用喷入流化床的聚合物的总重除以含药微丸的总重来计算理论聚合物包衣百分率。 表29. 对缓释聚合物包衣处方变量的起始风险评估的依据 处方变量 缓释包衣微丸的关键质量属性 依据 如果聚合物理论包衣水平不是最理想的，那么缓释包衣微丸将不会有期聚合物理论包衣水平 药物释放 望的药物释放曲线。聚合物包衣水平影响缓释包衣微丸药物释放的风险高。 药物释放—乙醇引起尽管PVAc不溶于水，但溶于乙醇，可能发生剂量突释。聚合物理论包的剂量突释 药物释放 聚合物老化 药物释放— 乙醇引起的剂量突释 药物释放 聚合物批间变异性 药物释放—乙醇引起的剂量突释 药物释放 额外的致孔剂用量 药物释放—乙醇引起的剂量突释 衣水平影响乙醇引起的剂量突释的风险高。 聚合物老化或降解可能改变聚合物性质，从而影响药物从缓释包衣微丸的释放。在正常或乙醇引起条件下药物释放曲线都会受到影响。风险高。 在正常条件和乙醇引起条件下，聚合物批间变异性都可能影响药物释放曲线。但是，聚合物从单一的供应商处采购，如果必要，会受控于比该供应商的质量标准更严的公司内部质量标准。因此，聚合物变异性影响药物释放的风险为中度。 薄膜中的致孔剂直接接触水介质时会溶解，为原料药的释放提供扩散通道。处方可能需要添加额外的致孔剂，以优化从缓释包衣微丸的药物释放。聚乙烯吡咯烷酮的浓度可影响在正常和乙醇引起条件下的药物释放。风险高。 塑化剂在控制薄膜质量和渗透性上扮演重要的角色，因此，在药物释放药物释放 塑化剂的用量 的剂量突释 药物释放 抗粘剂的用量 特征方面也扮演重要的角色。柠檬酸三乙酯用量影响从缓释包衣微丸药物释放的风险高。 药物释放—乙醇引起柠檬酸三乙酯在乙醇中比水中更易溶解。因此，柠檬酸三乙酯的浓度可影响乙醇引起的剂量突释。风险高。 为最大程度地减少粘连，在包衣过程中需使用抗粘剂。由于增加了薄膜的疏水性，它有改变释药能力的倾向。影响药物释放的风险为中度。 药物释放—乙醇引起滑石粉在水或乙醇中不溶，因此滑石粉浓度不会改变对乙醇引起的剂量的剂量突释 药物释放 突释的敏感性。风险低。 如果包衣分散体是高粘度的，那么包衣分散体不能有效的被雾化，会对缓释聚合物薄膜的质量有不利影响。这可能影响药物在正常条件或乙醇由于水性乳胶的包衣分散体粘度可控制在较低粘度药物释放—乙醇引起引起条件下的释放。（<100mPa·s），所以包衣分散体的粘度影响药物从缓释包衣微丸中的剂量突释 释放的风险为中度。 包衣分散体的粘度 包衣聚合物的选择
因在应用中的环保、低毒并且具有经济上的优势，选择了水性包衣工艺。对常见市售缓释包衣聚合物如纤维素和丙烯酸单体以及其它新开发的乙酸乙烯酯基材料的非pH依赖性与缓释释药的性能进行了评估。
常见的水性分散体聚合物包括乙基纤维素（乙基纤维素水分散体Aquacoat ECD）、Eudragit（丙烯酸树脂RS 30D，RL 30D，NE 30D）和聚乙酸乙烯酯（Kollicoat SR 30D）。聚合物包衣材料选择时需对重要参数进一步评估，包括 1）机械强度性质以及 2）成膜温度。
包衣聚合物应当能生成可重现的药物释放特性的可靠的薄膜。聚合物还应该具有一定的机械性能，以免包衣微丸压片后损害到药物释放曲线。此外，薄膜的高弹性可防止在后续工艺过程中裂纹的产生与扩展，减少剂量突释的潜在可能。基于这些原因，薄膜的伸展率需要在干燥与湿润两种条件下进行测定。N. Langly 和 Y. Lan 发表的一篇文献描述了对聚合物进行的研究，如图22所示。 Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D和Killicoat SR 30D在干燥与湿润的环境下都有最高的延展性3 。因此，可以考虑采用这些聚合物进行进一步的研发。
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图22. 聚合物薄膜的伸展率（%）（含10% 柠檬酸三乙酯的Kollicoat SR 30 D膜，含20% 柠檬酸三乙酯的其它聚合物薄膜）3
N. Langly and Y. Lan. How to make oral dosage coatings count. PFQ, June 2009,
(http://www.pharmaquality.com). 玻璃化温度（Tg）是任何聚合物都具有的一个基本性质。在评估各种聚合物时，最低成膜温度（MFT）是一个需要考虑的有用参数。MFT与Tg呈正相关，文献中报道的通常的相关性在 0.9–1.1之间。给定的包衣聚合物的MFT决定了包衣过程中物料温度要在聚合物最低成膜的温度之上。以往的处方经验表明，在生产中，物料温度需要至少比MFT高10℃以实现高质量成膜。也可通过选择适当的塑化剂来降低Tg和MFT，进而降低包衣过程中的物料温度。
Eudragit NE 30D和Killicoat SR 30D的最低成膜温度（MFT）低于室温，而乙基纤维素（Aquacoat和Surelease）和其它的甲基丙烯酸酯聚合物（Eudragit RS 30D和RL 30D）的最低成膜温度（MFT）高于室温。如前所述，生产工艺涉及缓释包衣微丸的压片，所以包衣材料是否有足够的柔韧性承受压片压力很关键。Killicoat SR 30D的高伸展率以及低的最低成膜温度（MFT）使其成为缓释聚合物包衣工艺中较好的选择。此外，有文献报道使用Killicoat SR 30D成膜不需要经过热处理过程，这是额外的工艺优势4。因此，Killicoat SR 30D被选为此产品的包衣聚合物。
市售的Kollicoat SR 30D是30% w/w的水性分散体，包括27%的聚乙酸乙烯酯（PVAc）和作为稳定剂的聚乙烯吡咯烷（PVP，聚维酮，2.7%）与十二烷基硫酸钠（SLS，0.3%）。供应商只提供一个等级的该聚合物水分散体。聚乙酸乙烯酯不溶于水，形成一个屏障，而PVP作为致孔剂。由于PVAc没有离子官能团，药物释放不受
pH影响。
根据供应商的推荐，为获得预期的薄膜厚度， 所需的Kollicoat SR 30 D的初始水平至少达到20%的理论聚合物包衣率。为弄清额外添加的致孔剂对药物释放特征的影响，在优化研究中，额外的聚乙烯吡咯烷加入到市售PVAc的水分散体中，以调节膜与致孔剂比例（参见缓释聚合物包衣优化研究）。
在优化过程中，还需考虑聚合物老化程度及其对包衣工艺的影响。乙酸是Kollicoat SR 30 D的降解产物，依聚合物的老化程度的不同，它可能呈现不同的水平。评估三批Kollicoat SR 30 D水分散体，发现其含有不同含量的降解产物乙酸。
聚合物的另一个重要性质是其分子量分布。Kollicoat SR 30 D是一种合成的聚合物，所选供应商，其产品平均分子量严格控制在420–480 KDa范围内。因此，未进一步研究分子量变异对药物从缓释包衣微丸中释放的影响。 Kollicoat SR 30 D水分散体批间变异性对药物从缓释包衣微丸中释放有影响（聚乙酸乙烯酯含量范围25–29 g/100g和粘度范围50–90 mPa·s），这在处方优化之后进行了研究。
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Dashevsky, et al. Physicochemical and release properties of beads coated with Kollicoat SR 30 D, a
new aqueous polyvinyl acetate dispersion for extended release. International Journal of Pharmaceutics, 2005, 290: 15-23. 塑化剂的选择
塑化剂用于聚合物分散体中以优化膜的性质，例如渗透性、疏水性、黏着性、弹性和脆性。常见塑化剂有三类：聚乙二醇（PEG）、不挥发油（例如蓖麻油、油酸）和有机酯（例如乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯）。众所周知，塑化剂会影响聚合物的玻璃态转化温度。有些塑化剂如甘油或PEG400是水溶的，其它则不然。
在产品技术资料表中，报道的Kollicoat SR 30 D的MFT是18℃。该温度接近室温，在处理、加工甚至储存过程中，聚合物可变脆。添加塑化剂以降低MFT是可能的。对许多塑化剂如PEG400、柠檬酸三丁酯（TBC）、丙二醇（PG）和柠檬酸三乙酯（TEC）均进行了评估。
聚乙二醇（PEG 400）和丙二醇（PG）比柠檬酸三丁酯（TBC）和柠檬酸三乙酯（TEC）的溶解性更好，且当其与聚合物混合时将增加膜孔形成。因此，药物从由PEG400和PG组成的包衣中释放比从由TBC或TEC组成的包衣中释放更快。另外，已有关于PEG400、PG和TBC的pH依赖型释放的报道5。最后，由于TEC充分的水溶性，使用TEC的结果并未受混合时间或搅拌程度的影响。因此， TEC被选择用于包衣工艺。
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Okarter, et al. The Effects of Plasticizers on the Release of Metoprolol Tartrate from Granules Coated
with Polymethacrylate Films. Drug Development and Industrial Pharmacy 2000; 26(3): 323-329. 抗粘剂的选择
由于较低的MFT，包衣微丸可发粘。因此，加入抗粘剂是必要的。在此产品中选用了常用的抗粘剂滑石粉。 缓释聚合物包衣的可行性研究
开展初步的可行性研究以测试预先选定的辅料和指导未来研究的范围。表30所示的初始包衣分散体的组成设定，是基于供应商产品技术资料表中所公开的资料。抗粘剂（滑石粉）和塑化剂（TEC）推荐使用量分别是干聚合物的15%–50%和5%–10%。
表30. 缓释聚合物包衣分散剂初始组成 成分 Kollicoat SR 30 D 柠檬酸三乙酯 重量 (% w/w) 50 1.5 固形物含量 (% w/w) 15 1.5 注释 Kollicoat SR 30 D包含的30%固形物，被视为干聚合物 干聚合物量的10%