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（4） 黏合剂的选择
由于原料热敏且极易溶于水，在处方中占的比例很大，不宜采用湿法制粒，故采用原料外加的方式，即半干式颗粒压片法，先制备辅料颗粒，然后将药物粉末和空白颗粒混合后压片。选择不同黏合剂，对微晶纤维素、淀粉制粒，分别考察空白颗粒的成型性以及流动性。结果见表3.2.P.2.2-7。
表3.2.P.2.2-7 黏合剂的选择
处方（500片） 淀粉(g) 硬脂酸镁 二氧化硅 乙醇溶液(50％)(mL) 乙醇溶液(30％) (mL) 水(mL) 1%羟丙甲基纤维素水溶液 颗粒性状 5 6 7 8 结果分析：
（7） 填充剂用量的选择
固定填充剂用量，以微晶纤维素、淀粉为填充剂，调整微晶纤维素与淀粉用量，以1%羟丙甲基纤维素水溶液为黏合剂制粒，外加原料药后压片，考察片剂的外观、可压性、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度。结果见表表3.2.P.2.2-8。
表3.2.P.2.2-8 填充剂用量的选择
处方（500片） 微晶纤维素(g) 淀粉(g) 1%羟丙甲基纤维素水溶液 硬脂酸镁(g) 二氧化硅(g) 外观 硬度(kg·f) 脆碎度
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崩解时限 溶出度(%) RSD(%) 6′44″ 100.2 0.63 5′36″ 103.6 0.82 4′28″ 101.9 0.84 结果分析
（8） 润滑剂用量的选择
在处方
3.2.P.2.2-9。
10基础上，调整硬脂酸镁的用量，考察润滑剂的用量，结果见表
表3.2.P.2.2-9 润滑剂用量的选择
处方（500片） 微晶纤维素(g) 淀粉(g) 1%羟丙甲基纤维素水溶液 硬脂酸镁(g) 二氧化硅(g) 外观 硬度(kg·f) 可压性 12 13 14 结果分析： （10） 处方优化 填充剂比例微调
在处方16的基础上，微调填充剂的比例，考察外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度，结果见表表3.2.P.2.2-11。
表3.2.P.2.2-11 处方优化
处方（1000片） 微晶纤维素(g) 淀粉(g) 1%羟丙甲基纤维素水溶液 硬脂酸镁(g) 二氧化硅(g) 外观 硬度(kg·f) 脆碎度
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结果分析： 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 （1）溶出度比较研究
选择处方18，分别以水、0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，测定溶出曲线，结果见表3.2.P.2.2-12～表3.2.P.2.2-14。
表3.2.P.2.2-12 自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：水）
表3.2.P.2.2-13 自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：0.1mol/L盐酸）
表3.2.P.2.2-14 自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液）
（2）影响因素比较研究
取处方18所制得的*********片以及上市样品适量，分别置培养皿中，置4500±500Lx的强光、相对湿度为92.5%以及75%的干燥器、60℃烘箱的不同环境中，分别于5、10天后取样观察
表3.2.P.2.2-15 自制样品影响因素试验（批号：100405）
时间条件 （天） 60℃ RH75% 10 5 4500±500Lx 10 类白色片 类白色片 类白色片 0 5 10 5 类白色片 黄色片 黄色片 类白色片 外观 （％） 杂质A 最大未知单杂 总杂 （％） 含量有关物质（％） 溶出度 表3.2.P.2.2-16 上市样品影响因素试验（批号：117315）
时间条件 （天） 60℃ 0 5 类白色片 黄色片 外观 （％） 杂质A 最大未知单杂 总杂 （％） 含量有关物质（％） 溶出度 第 8 页 共 36 页
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RH75% 10 5 10 5 黄色片 类白色片 类白色片 类白色片 类白色片 4500±500Lx 10 结果分析：
3.2.P.2.3 生产工艺的开发 （1）混合时间考察
取处方18试验中加入二氧化硅整粒后的颗粒，置混合器中，加*********原料，混合均匀后，再加入硬脂酸镁混合均匀，分别在加入硬脂酸镁后的5、10和15分钟在混合器中五个不同部位取样，考察原辅料最佳混合时间，结果见表3.2.P.2.3-1。
表3.2.P.2.3-1 混合时间的考察
取样时间（min） 5 10 15 含量 (RSD%) 3.48 0.76 0.59 混合情况评价 含量均一性良好 含量均一性较好 含量均一性较好 结果分析： （2）硬度调节
选择处方18中总混后的颗粒，分别调整压力压片，考察片子不同硬度对溶出度的影响，结果见表3.2.P.2.3-2。
表3.2.P.2.3-2 片子硬度考察
硬度(kg·f) 脆碎度 崩解时限 溶出度（%） 5～7 符合规定 4′40″ 104.9 7～9 符合规定 5′10″ 102.4 9～10 符合规定 6′12″ 102.5 结果分析：
（3）烘干温度及烘干时间考察
由于本品的制备工艺初步设计为填充剂与黏合剂先制粒，再与主药和其他辅料混合，因此取制粒软材，过16目筛网，湿颗粒分别于55℃，65℃，75℃条件下
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干燥，考察物料最佳烘干工艺，结果见表3.2.P.2.3-3。
表3.2.P.2.3-3 烘干温度及烘干时间的考察
烘干温度及时间 1hr 2hr 55℃ 3hr 4hr 5hr 1hr 2hr 65℃ 3hr 4hr 1hr 75℃ 2hr 3hr 4hr 2.4 1.6 / 3.3 1.9 1.1 颗粒水分（%） / / / 6.6 2.9 / 5.5 颗粒性状 结果分析：
3.2.P.2.3.3生产工艺总结
3.2.P.2.3.4关键工艺参数控制
表3.2.P.2.3-6 关键工艺参数控制表
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