编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：1/22 文件名称 编 制 者 编制日期 灭菌管理操作规程 审 核 者 审核日期 批 准 者 批准日期 3份 年 月 日 编制依据 《药品生产质量管理规范》2011年修订版 印 数 颁发部门 办公室 分发部门 生产部、质量保证部、工程设备部 目 的：加强灭菌管理，保证灭菌效果。 范 围：本规程适用于灭菌管理。
职 责：车间主任、工艺员、操作工对本规程的实施负责。 内 容：
1定义
颁发日期 实施日期 1.1灭菌 系指物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。
1.2灭菌法：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法和技术。
1.3 采用灭菌方法的主要目的是：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。
1.4无菌保证水平指灭菌后，一个被灭菌品中（或上）单个活菌存在的概率。 SAL 取的量值通常为10-6 或10-3。用这个量值来评价无菌保证时，10-6 比10-3 的灭菌保证水平要好得多。
1.5灭菌程序 ：指使物体成为无菌的一系列运行参数（例如时间、温度、压力）和条件组成的程序。
1.6 灭菌程序的性能确认 指有文件及记录的确认，以证明一个系统，根据书面的预先确定的技术标准并在规定的运行环境中运行时，能够始终如一地完成或控制所要求的灭菌活动。
2 灭菌法的分类
2.1 物理灭菌法：物理灭菌技术是利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，
编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：2/22 亦称物理灭菌技术。
2.2 物理灭菌法包括干热灭菌、湿热灭菌、除菌过滤法和辐射灭菌，我公司目前不使用辐射灭菌
2．3化学灭菌法：系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法，可分为气体灭菌剂和液体灭菌剂。目前我公司不使用化学灭菌法，使用消毒剂辅助消毒，用臭氧环境消毒，不列为灭菌，只是作为环境控制措施。
3 灭菌控制基本原则
3.1 无菌制剂及无菌制剂使用的所有与药品最终接触物品在工艺设计及操作时尽可能采用加热方式进行最终灭菌。
3.2 最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6、对热稳定的物品，可采用过度杀灭法，其SAL应≤10-12。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌，制剂的灭菌工艺设计尽可能的采用过渡灭菌；
3.3 湿热灭菌的器具、过滤器、包装材料、管路等耐高温的物品，采用过度灭菌法即F0 至少为12分钟的灭菌程序，过度灭菌法要求湿热灭菌121℃15 分钟以上。
3.4公司干热灭菌采用过度杀灭法。用于能承受更多的热辐射而不出现不良反应的物品如不锈钢、玻璃器具、可耐干热的包装材料（瓶）。采用180℃2小时、250℃45分钟、320℃8分钟。
3.4公司生产的冻干制品及注射剂灭菌工艺F0值小于8分钟等对热不稳定的产品，采用无菌生产操作及过滤除菌的替代方法，来保证无菌效果。
3.5 灭菌工艺选择原则
3.5.1依据产品的性质及被物品的性质采用湿热、干热、过滤除菌的方式进行灭菌，各种灭菌方式必须符合其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，并经过验证。灭菌工艺选择原则见附件1
3.5.2 热稳定性不很好的产品采用，残存概率法，通过控制工艺过程的微生物污染和灭菌工艺参数使产品无菌，灭菌过程8≤ F0<12分钟，最终灭菌工艺－无菌保证值不小于6；
3.5.3热稳定性好的产品（器具、包材等），采用过度灭菌法，彻底杀灭任
编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：3/22 何污染的微生物为实现无菌，最终灭菌工艺－无菌保证值不小于6，F0不低于12。特定条件下F0值可低于8。
3.5.4 热稳定性很差的产品，F0值低于8的灭菌工艺，以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌保证水平的辅助手段不计算F0值，污染概率不大于0.1%，即非最终灭菌工艺－无菌保证值不大于3，产品采用无菌灌装工艺。密封后可适当加热以提高无菌保证水平，用于部分小容量注射剂；密封后完全不加热－冻干粉针。
3.5.5.过度杀灭方法提供的无菌保证水平SAL≤6。冷点处湿热灭菌F0 ≥12、干热灭菌FH≥1365，实现生物指示剂下降至少12 个对数单位灭菌时间。
3.6 灭菌程序（设备）确认
3.6.1灭菌工艺（设备）在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了预期的灭菌效果；
3.6.2按照供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验确认其质量。使用生物指示剂时，应当采取严格管理措施，防止由此所致的微生物污染。
3.6.3 灭菌设备及工艺验证要包括但不限于以下内容：
3.6.3．1湿热灭菌：空载、满载、热穿透确认；最冷点确认：生物挑战实验；均匀度实验；灭菌程序：温度、升温时间、保温时间、降温时间、脉动、真空度、装在数量、排列方式等。
3.6.3.2干热灭菌：空载、满载、热穿透确认；最冷点确认：细菌内毒素挑战实验；均匀度实验；灭菌程序温度、灭菌升温时间、保温时间、降温时间、洁净度装在数量、排列方式等。
3.6.3.3 除菌过滤：滤器的完整性实验（滤器出厂挑战性试验、起泡点试验）；过滤的温度、压力、Ph、流量、最大过滤量确认等。
3.6.3.3灭菌设备需做做：设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。 3.6.4灭菌程序性能确认合格标准
3.6.4.1 在验证方案中清楚地明确物理和生物确认的合格标准。这些标准根据待灭菌产品的类型、采用的灭菌方法、适当的法规要求以及在灭菌程序开发时确定的运行参数等确定。
编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：4/22 3.6.4.2 典型的物理确认的合格标准示例如下：
3.6.4.2.1用热穿透探头测得超过设定温度的最短及最长时间 3.6.4.2.2F0 \\FH的下限及上限
3.6.4.2.3 灭菌阶段结束时的最低F0 、FH值 3.6.4.2.4灭菌阶段的最低和最高压力、温度 3.6.4.2.5饱和蒸汽温度和压力之间的关系 3.6.4.2.6灭菌阶段腔室的最低和最高温度
3.6.4.2.7热穿透温度探头之间的最大温差或F0、FH 的变化范围 3.6.4.2.8热分布试验中温度探头间的最大温差 3.6.4.2.9最长平衡时间
3.6.4.2.10最少正常运行的探头数
3.6.4.2.11典型的生物确认合格标准示例如下：
3.6.4.2.11.1微生物挑战试验中，孢子的对数下降值符合预期标准 3.6.4.2.11.2规定的阳性和阴性对照符合设定要求
3.6.4.2.12 干热灭菌设备灭菌室内的洁净度；处内毒素挑战实验。 3.6.4.2.13 除菌过滤的挑战实验（厂家做使用时检查数据）起泡点试验。 3.6.3通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式以及灭菌程序；经过验证确认过滤器的有效性。
3.6.4 定期对灭菌工艺及设备的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。过滤器使用前、使用后均起泡点实验以确认其完整性。
3.7 所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。
3.8有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时可用湿热灭菌指示带加以区分。
3.9 灭菌设备采用双飞结构，已灭菌、未灭菌出入口不在一个房间内，防止混淆。
3.10每一次灭菌操作应当有灭菌记录，并作为产品放行的依据之一。
编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：5/22 4 灭菌工艺的风险评估与控制 4.1 灭菌工艺
4.1.1 热稳定性不很好的产品采用，残存概率法 F0 8-12，可用于小容量注射剂
4.1.1.1 潜在风险：灭菌程序的F0值偏低；后果：灭菌不彻底。
4.1.1.2 措施：设计与选用优良的灭菌设备，充分的验证，严格的日常管理。选用优良灭菌釜，热均匀性好，多点温度控制，防止二次污染；验证热穿透标准8≤F0平均－3SD ≤F0平均＋3SD≤12；温度探头每6个月校验一次，每年再验证热穿透；微生物挑战试验体现最差条件
4.1.1.2质量风险评估:灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12;微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量≤1000 CFU/瓶，且污染菌在产品中D值≤1分钟时，无菌保证水平≤10-6
4.1.1.3 结果不会发生二次污染。 4.1.1.4 风险水平：可以接受。
4.2 热稳定性好的产品（湿热灭菌以用于器具、包材、服装等耐湿那高温物品以及耐高无温药品；干热灭菌适用于耐高温但不适于湿热或可被湿热破坏的物品，如玻璃、金属设备、器具，不需湿气穿透的油脂类等），采用过度灭菌法。
4.2.1质量风险评估：很少发现自然生成的微生物的D121℃值大于0.5 分钟。过度杀灭设计法假设的初始菌数量和耐热性都高于实际情况。大多数微生物的耐热性都比较低，因此，过度杀灭的灭菌程序能提供很高的无菌保证值。由于该方法已经对初始菌数量及耐热性作了最坏的假设，因此从技术角度看，对被灭菌品不需要进行常规的初始菌监控。
4.2.2 结果 无菌保证效果好 4.2.3潜在风险：低
4.2.4风险水平：可以接受。
4.2.5 过度杀灭法，可选用湿热灭菌或干热灭菌法，保证其无菌保证水平小于6，原则上能选用湿热的用湿热。干热灭菌又出热源功能。
4.3 热稳定性很差的产品：无菌灌装产品；F0值低于8的灭菌工艺。 4.3.1 潜在风险:除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，除菌效果依赖过