编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：6/22 滤器的微生物截留能力，是灭菌方法中风险最大的方式。
4.3.2 措施：确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。 完成相关的标准方法验证和工艺验证。对过滤药液所用的时间、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）进行控制规定过滤器的重复使用次数，做滤器完整性实验，两只串联使用，严格非灭菌制剂管理。控制生产环境、生产设备、人员、以及灭菌操作、除菌操作、模拟灌装等手段严格控制，对关键要素进行验证，以确保无菌水平。
4.3.3潜在风险：中等：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。
4.3.4 风险水平：可以接受。
4.4 被灭菌原材料和内包装材料的风险评估与控制
4.4.1 潜在风险：微生物质量缺陷，灭菌过程与被污染的细菌量有线性关系，因此，被灭菌材料的污染水平直接影响灭菌效果。 4.4.2 后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控
4.4.3 产生风险的原因：供应商质量保证不完善；注射用水系统设计或管理不完善；清洁不彻底；环境造成被灭菌物品被二次污染。
4.4.4 管理措施：采购标准控制原辅料微生物限度；供应商均按SOP规定经过严格筛选；必要时检查微生物含量，严格管理仓储条件；包材定点采购，防止淋湿和昆虫污染；注射用水80℃以上高速循环；按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点每周循环检验微生物和内毒素；对被灭菌物品按清洁规程清洁并在规定的环境位置存放，在清洁后规定时间灭菌
4.4.5风险水平：年度质量回顾证明质量稳定，可以接受 4.5灭菌前各工序风险评估
4.5.1潜在风险：灭菌前微生物失控
4.5.2后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底
4.5.3原因：设备清洁、消毒不当；包装容器清洗不当；生产环境和操作人员引；关键设备偏差；残留微生物在适宜的条件下繁殖 4.5.4管理措施
编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：7/22 4.5.4.1监控:制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准；SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性；样品应反映最差情况；年度质量回顾可反映整体状况
4.5.4.2设备清洁:管理设备的状态；验证的CIP和SIP程序及清洁规程；控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等；SOP详细规定各种生产计划模式下清洁周期与有效期
4.5.4.3消除生产环境和人员造成的污染；符合动态标准的洁净区；备料和配液为C级；灌装为B级背景下的局部A级；压盖为B级背景下的局部A级；A级下微粒监测，C级区每周监测； 进行DOP测试。
4.5.4.4工艺和关键设备偏差；控制各步骤的时限选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证；发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品；SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施；洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。 4.5.5 风险评估
4.5.5．1 每年对灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，用以证明风险得到了有效的控制；对生产环境动态监控数据回顾性评价用以证明洁净环境状况良好；保证关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差。符合上述要求后灭菌前各工序风险可以接受。
4.6 灭菌工序的风险评估
4.6.1 潜在风险：灭菌不完全或过度灭菌；二次污染；已灭菌产品和未灭菌产品混淆。
4.6.2 后果：达不到无菌保证的要求
4.6.3.原因：记录仪表故障；关键灭菌参数数据失真；设备偏离验证状态；热交换器泄漏，导致热传递介质染菌；过滤器选择不当；完整性检查不符合标准；管理不当
4.6.3 管理措施：
4.6.3．1 灭菌程序：启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内，设备完好、灭菌工艺为现行的；灭
编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：8/22 菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。选择知名品牌的过滤器并检查其适用性及挑战性实验情况；灭菌后使用及接使用后做好起泡点实验保证除菌效果；在规定温度、压力、流量、过滤量、时间内过滤；对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。
4.6.3．2 防止混淆：整个灭菌工序所在区域与外界隔离；待灭菌区与已灭菌区之间上隔离；在每个灭菌产品上放置灭菌标识；灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责；严格的物料平衡。采用自动化灭菌车装载与卸载设备，最大限度地避免人员操作带来的风险。
4.6.4风险评估：对灭菌产品与未灭菌产品的混淆事件检查；对灭菌参数进行检查；对起跑点实验数据检查；对灭菌验证及数据进行检查；发生热交换器泄漏检查；对历史数据进行分析。如上述检查均在控制范围内则风险水平评级：可以接受。
5 灭菌（除菌）方法 5.1 热力灭菌基本要求
5.1.1热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，符合以下要求：
5.1.1.1在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均需记录灭菌过程的时间-温度曲线。 采用自控和监测系统的，需经过验证，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。
5.1.1.2可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。 5.1.1.3监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。
5.1.1.4有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。
5.2湿热灭菌
编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：9/22 5.1 定义：湿热灭菌法系指物质在灭菌器内利用高压蒸汽或其他热力学灭菌手段杀灭细菌，具有穿透力强，传导快，灭菌能力甚强、蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现性好。热力学灭菌中最有效及用途最广的方法。
5.1.1用于药品、药品的溶液、配液系统、不锈钢容器、灌装器具、玻璃器械、培养基、无菌衣、敷料以及其他遇高温与湿热不发生变化或损坏的物质。
5.1.2湿热灭菌器：公司用脉动真空灭菌器， 5.1.3灭菌介质：与药业接触物品用纯蒸汽 5.1.4 管理原则
5.1.4.1湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的，定期对腔室作检漏测试。
5.1.4.2除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。
5.2 湿热灭菌程序
5.2.1 多孔/坚硬物品灭菌程序：
多孔/坚硬装载是指以直接接触饱和蒸汽来实现灭菌目的的物品，当蒸汽在被灭菌物表面冷凝时，发生热量转移。用于多孔/坚硬装载包括真正的多孔物（如过滤器、滤膜、织物、胶塞、管道）和坚硬的物品（如不锈钢器具、零部件等）。选择饱和纯蒸汽灭菌程序。不需要针对每类物品建立特殊的灭菌程序，可以建立能够获取最低无菌保证的标准化灭菌程序。
5.2.1.1确认装载的最冷点确认:在腔室热穿透试验以前，进行热分布测试，画出装载的分布图，以确定单个被灭菌品中适当的监控点位置，确定产品或包装中最难加热的部位。并以此最冷点作为监控对比点。
5.2.1.2装载的准备：多孔/硬装载的准备方式可有多种，包括但并不局限于以下示例：
5.2.1.2.1用可穿透蒸汽和空气的包装材料将装载包扎（如不脱落纤维的纸或其他材料）
编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：10/22 5.2.1.2.2加盖但不封闭的装载，桶/盒（如带孔的不锈钢桶/盒）
5.2.1.2.3无菌制造工艺中所用的物品必须包装，以便在使用之前保持无菌状态。
5.2.1.2.4蒸汽热穿透包装材料需考虑空气和冷凝水的去除；也是免遭微生物污染的保护屏障。
5.2.1.2.5带有通气口或过滤器的生产设备，其设计应能够确保在灭菌过程中压力迅速达到平衡。
5.2.1.2.6在灭菌之前需要确认通气口处于开启的状态，且在去除空气过程中不会被任何用来保护产品的包扎材料所堵塞。
5.2.1.2多孔/固体物品的装载方式
5.2.1.2.1装载开始前，要确认装载的类型和方式与验证相一致。应考虑灭菌效果和生产效率的以下方面：
5.2.1.2.2装载不能接触腔室的内壁
5.2.1.2.3采用有孔的架子，尽可能减小金属容器平面间的接触以及与灭菌车之间的接触，必要时可采用可调节式的支架
5.2.1.2.4为方便去除空气、排冷凝水和蒸汽穿透（如桶要倒置），要明确装载物的方位
5.2.1.2.5对于多孔/坚硬装载物而言，控制灭菌器中物品的数量是十分重要的。需要确定最小和最大的装载量。一个比较好的分组方法是限定适当的装载量，包括最小装载中最难灭菌的物品
5.2.1.2.6如果确认试验表明物品的位置不影响灭菌效果，那么装载方式可能是可变的
5.2.1.3多孔/坚硬装载运行参数的确定定 过程 参数* 应考虑的问题
全过程 夹套的温度和/或压力 夹套温度不能超过或者明显低于腔室的灭菌温度。要控
制温度以避免过热或者过冷（冷凝）。通常系重要参数。 升温阶段
真空/脉冲的次数、范围和持续时