编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：16/22 挑战试验。设备内同一型号的零件和配件更换不属于变更。
5.2.6.2待灭菌物质的性能、质量、体积、包装等发生变化时也需要相关验证。
5.2.6.3灭菌器退出使用时宜进行相关确认，以证实其上次验证到系统退役前时间段的稳定性。
5.2.7 再验证
5.2.7.1灭菌器应定期进行再验证（通常为12 个月），以证实产品或灭菌程序没有发生未检出的变更。使用等效灭菌器对多个产品进行灭菌时，没有必要再每个灭菌器对每一产品进行一一再验证。
5.2.7.2再验证也包括监控运行数据的资料回顾，以证明无偏离验证过程所建立参数的不良趋势或漂移.
5.3干热灭菌: 5.3.1：概念
5.3.1.1干热灭菌是指在非饱和湿度下（RH≠100%）进行的热力学灭菌。干热灭菌是利用高温使微生物或脱氧核糖核酸酶等重要生物高分子产生非特异性氧化而被破坏，热灭菌工艺灭菌温度高、时间长的这一特点可使干热灭菌同时具备除热原的功用.
5.3.1.2 公司干热灭菌 采用过度杀灭的干热灭菌兼具灭菌和除热原的功用。多用于能承受更多的热辐射而不出现不良反应的物品。过度杀灭方法提供的无菌保证超过10-6 无菌概率和微生物耐热性数据。而是通过冷点处FH可实现生物指示剂下降至少12 个对数单位。细菌内毒素下降≥3 个对数单位。
5.3.1.3干热灭菌设备分为连续式和批量式：批量式干热灭菌设备如干热烘箱，用于玻璃、金属器具的灭菌和除热原，以及生产设备部件、生产器具的灭菌除热原；连续干热灭菌设备，如隧道烘箱，用于注射剂玻璃瓶的生产。加热方式为对流加热为主的热层流加热式干热灭菌机等。
5.3.1.4干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器需经过完整性测试。
5.3.1.6干热灭菌用于去除热原时，验证包括细菌内毒素挑战试验。
编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：17/22 5.3.1.7干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差必须有记录。 5.3.2 干热灭菌的验证
5.3.2.1 验证内容：设计确认、干热灭菌器安装确认、设备运行确认（空载热
分布）、性能确认、灭菌器内悬浮粒子监测试验、除热原验证（内毒素挑战性试
验）、压差检查（隧道风压相对于进口、出口的压差测试）。
5.3.2.2 依据验证数据确定灭菌程序与装载方式，并在操作规程中操作规定灭菌参数及装载方式。设备及条件发生变化时从新验证，并依据验证变更操作规程。
5.3.3 干热灭菌采用过度灭菌程序。 5.3.3干热灭菌设备日常管理要点
5.3.3.1干热灭菌、除热原系统经过验证之后，则需对其进行监控使其维持在“验证”状态、即受控状态下。如消毒、预防性维修、工程变动控制和再验证等计划均是为实现此目的而制定。
5.3.3.2对于干热灭菌设备的除热原功能，除需采用内毒素挑战性试验等方法进行工艺进行验证外，还需对干热灭菌前的灭菌对象的内毒素量定期监控。
5.3.3.3干热灭菌设备装着的高效过滤器，需定期进行检漏测试已确认高效过滤器的性能，检漏测试一般半年一次、最低一年测试一次。
5.3.3.4连续干热灭菌设备（隧道烘箱），则应长时间监控灭菌设备非无菌侧的空气、或通过灭菌腔室内外压差确认非洁净空气未进入灭菌腔室内。
5.3.3.5仪器设备中均配有一定量的计量仪表，以便监控设备运行、使用状态，建立良好的仪表校正制度也是确认验证状态得以保持的重要措置之一。
5.3.3.6为保证对验证设备可进行良好的维护，尚需通过良好的培训制度对操作人员进行相关培训，以确保可按标准操作规程执行生产、设备使用过程。
5.4 除菌过滤 5.4.1 基本要求
5.4.1.1定义：无菌过滤是药品使用除菌级别过滤器,采用0．22tzm孔径的滤膜)在无菌条件下进行除菌过滤的过程。
5.4.1.2对于热敏性成品制剂的料液采取过滤技术去除污染的微生物以达到灭菌要求。过滤除菌的操作取决于微生物的形态、规格、生长期及其所在液体的
编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：18/22 性质。
5.4.1.3除菌级液体过滤器指在工艺条件下每cm2 有效过滤面积可以截留10-7 CFU（集落/菌落形成单位）的缺陷假单胞菌的过滤器。
5.4.1.4 除菌前必须控制被过滤产品的微生物总量。产品的微生物限度在产品工艺规程中规定。如超过限度必须经过处理达到指标后方可采取除菌过滤。
5.4.1.5过滤器尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。
5.4.1.6 过滤器每次使用必须经过完整性确认。
5.4.1.7 过滤器使用前必须按照规定的灭菌程序进行灭菌。
5.4.2最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。
5.4.3为采取措施降低过滤除菌的风险。过滤时安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。需要对组合在一起的过滤器进行完整性测试，每一个过滤器均需要单独进行测试。
5.4.4无菌过滤器必须进行完整性测试，其测试必须在除菌过滤工艺开始前和结束后均应进行，以确认其使用前和使用后是否有泄漏和穿孔，可以采用泡点试验、扩散流试验或压力保持试验，测试来确认其完整性。生产中过滤器完整性测试的规格标准必须同细菌截留验证研究产生的数据相一致。测试结果要记录。
5.4.5过滤除菌工艺应验证
5.4.5.1验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。
5.4.5.2无菌过滤验证方案说明过滤器所允许的极端工艺参数非常重要，一旦过滤验证过于复杂，超出了使用者的测试能力，就必须委托测试或交由滤器制造商测试（我公司寻用知名品牌的过滤材料以生产上的测试数据确定其完好性）过滤器设定物理完整性检测的限值依据生产商提供数据确定。必须审核过滤验证报告来确保其达到工艺的用途，其数据必须与使用者的产品和生产条件相一致。起
编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：19/22 泡点数据符合出厂标准。
5.4.5.2一旦过滤器被验证通过后，就必须保证实际生产过程中使用相同类别的过滤器。无菌过滤器必须在每批生产后更换，对那此可以重复使用的情况必须进行合理解释，其无菌过滤验证必须包括最大的可处理的批数。
5.4.5.3同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。
5.4.5.4 由工艺验证确认过滤参数，依据产品的性质在产品的工艺规程中，规定产品的除菌过滤各项参数。
5.4.5.4再验证
5.4.5.4.1经过验证被用于特定除菌过滤工艺的除菌过滤器，在工艺条件发生改变或者过滤器制造方面发生改变是，需要进行再验证。
5.4.5.4.2包括但不限于下列情况，需要考虑进行再验证：单位面积的流速高于已验证的参数；过滤压差超过被验证参数；暴露时间超过被验证的时间；过滤面积不变的情况下提高过滤量；过滤温度改变；产品配方改变，包括浓度、pH 或电导率；过滤器的灭菌程序改变；改变过滤器的制造商，或者过滤器的生产者改变了过滤膜的配方以及过滤器的其它结构性材料
5.4.6影响过滤器性能的因素包括：被过滤物质的黏度和表面张力；PH值；被过滤物质或配方组分和过滤器的相容性；过滤压力；过滤速度；最大使用时间；过滤温度。
5.4.7 为保证过滤器使用过程的可追踪，在使用时必须记录使用前后起跑点数据、过滤温度、过滤器前后压力、使用时间。
5.4.8 过滤器使用后必须及时清洗，并放入2%的氢氧化钠溶液中侵泡2小时，以除去热源，然后用注射用水清洗至中性，立即干燥。使用前必须经过湿热灭菌，灭菌121度30分，灭菌后按无菌设备管理在规定时间使用。
5.4.8滤过流体无菌性保证措施
5.4.8.1过滤器的生产商具备质量控制和质量保证系统以确保过滤膜和成品过滤器的质量和一致性。必须选择世界知名平牌的产品。
5.4.8.2对人员进行培训和监督，保证过滤器使用者应确保产品/过程控制（如，操作参数，微生物污染水平控制）到位。
编 号：SMP-SC-00-038-00 页数：20/22 5.4.8.3 依据供应商提供的起泡点参数。按规程进行测试。符合要求后方可进行无菌过滤。起泡点参数在操作规程中确认，更换厂家时变更。
5.4.9产品润湿完整性测试
5.4.9.1测试结果应与在同一种膜上使用滤芯制造商推荐的参考润湿流体得到的测试数据相对比，来确定使用产品润湿的规范。这个规范然后非直接地关联到滤膜的细菌截留能力。
5.4.9.2产品润湿完整性数值和参考流体润湿完整性数值之间的不同是由两者在测试气体的溶解性、扩散常数和表面张力上的不同引起的。
5.4.9.3将其与现有标准相比较，或是定期测量起泡点比。在有些应用中，应避免工艺流体与润湿流体的混合，因为产品的残留物或是两种液体的相互反应可能会阻碍滤膜完全和稳定的润湿。
5.4.10自动完整性测试仪器
5.4.10.1有些手动完整性测试方法需要下游操作，可能危害系统的无菌性。自动完整性测试仪器从滤芯的上游非无菌侧进行完整性测试，回避了下游污染的风险。使用仪器可保证在完整性测试过程中无菌性不受影响。
5.4.10.2完整性测试装置的确认
5.4.10.2.1完整性测试装置的确认与确认其它工艺测试设备类似。完整性测试装置的确认从该装置的研发开始，由其制造商进行。
5.4.10.2.2设计确认和装置研发文件由制造商准备。这些文件包括在过滤器使用者验证文件中。运行确认该包括装置的主要功能.
5.4.10.2.3运行确认不一定能涵盖功能和设置的所有可能的组合。因此风险评估应该包括主要功能，例如：作为装置主要功能的试验程序；错误条件的探查及出错信；数据处理，正确的数据输入和输出以及避免错误的选项；测试方法本身的验证（准确度和限度）
5.4.11风险评估与再验证
5.4.11.1经过验证被用于特定除菌过滤工艺的除菌过滤器，在产品、工艺条件发生改变或者过滤器制造方面发生改变时，需要对过滤器的完整性进行风险评估，必要时应进行再验证。
5.4.11.2风险评估考虑要点包括但不限于：