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O-OOHFCH3CH3NNNCa2+H3COsOCH32图1.1 瑞舒伐他汀钙结构式
1.1.3 瑞舒伐他汀钙药理作用
瑞舒伐他汀钙与HMG-CoA还原酶有相似结构，能竞争性抑制HMG-CoA还原酶（该酶是胆固醇生物合成中的限制酶），导致干细胞内胆固醇含量降低，因而刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL和LDL前体从循环中清除。瑞舒伐他汀钙还可以抑制肝脏合成载脂蛋白β-100和减少富含甘油三酯脂蛋白的合成与分泌。[6] 瑞舒伐他汀钙有典型的他汀钙药效集团，通过独有的甲基磺胺基(methyl sulfonamide) 与HMG-CoA还原酶结合，甲基磺胺基使瑞舒伐他汀相对亲水。不同于其他他汀类药物相对亲脂，制剂在脂质中溶解增加，不加鉴别地进入所有细胞，瑞舒伐他汀钙对肝细胞有高度选择性，通过特异转运蛋白进 入肝细胞，明显抑制肝细胞胆固醇合成，但不抑制肝以外细胞的胆固醇合成。[7]
1.2 化学药品UV溶出度检查试验 1.2.1 紫外-可见分光光度计法(UV)
紫外-可见分光光度计法指通过测定被测物质在特定波长处或一定波长范围内的吸光度，进行定量或定性分析的方法。200~400nm为紫外光区，400~760nm为可见光区。 一、原理
单色（单波长）光穿过被测物质溶液时，在一定浓度范围内，吸光度与溶液的浓度和吸收池厚度成正比。
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即 A=Ecl （比尔定律）
其中A为吸光度；c为浓度(g/100ml)；E为吸收系数，指当溶液浓度为1%(g/ml)、液层厚度为1cm时的吸光度；l为吸收池厚度，cm。通常使用1cm吸收池（当浓度太小时可使用2或5cm吸收池），用对照品比较法测定。
E、l为常数，则A1/A2=c1/c2，c1=A1c2/A2
二、溶剂的选择
在样品能溶解的前提下，选无毒且便宜的溶剂。首选水；其次常用0.1MHCl、Ph6.8磷酸盐缓冲液；水溶液不溶时选用有机溶剂如甲醇、乙醇等。 三、波长的选择
方法：原料按10~30ug/ml配制溶液，测定吸光度，根据A值找出恰当浓度后，在200~400nm范围内扫图，并用与之匹配浓度的辅料扫图。
判断标准：在检测波长处，原料有最大吸收值，且空白辅料无明显吸收。 四、工作曲线
原理：在一定范围内，吸收值A与浓度c呈线性关系。
方法：取原料药适量，精密称定，配制浓溶液，移取不同体积稀释成6个浓度（检测浓度为中心），测定吸收值，计算r。
判断标准：r>0.998（通常要求>0.999） 五、精密度
取工作曲线项下浓溶液稀释成6份相同浓度的稀溶液，测定吸收值，A值的RSD<2.0%。 六、回收率
目的：验证辅料对原料溶解是否有干扰。 原理：回收率(%)=主药测得量/称样量*100%
方法：取原料药适量，精密称定，加入处方量空白辅料，配制成相当于检测浓度80%、100%、120%的溶液（平行配制3份）测定吸收值。
判断标准：回收率应为98.0%~102.0%，RSD<2.0%。 七、稳定性
取精密度项下溶液，于0、2、4、8小时分别测定吸收值，要求RSD<2.0%。目的检查药品否变质。[8]
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1.2.2 化学药品溶出度方法研究
溶出度（Dissolution rate）也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验（Dissolution test），它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度 的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之一。对于溶出度，范围应为限度的±20％；如规定限度范围，则应为下限的-20％至上限的+20％。[9]用一句话总结：溶出试验的目的是建立制剂的生物利用度与体外溶出度试验的相关性。[10]
溶出度研究试验主要包括 以下内容：（1）溶出介质的选择，（2） 溶出介质体积的选择，（3）溶出方法（转篮法与桨法）的选择，（4）转速的选择，（5）溶出度测定方法的验证，（6） 溶出度均一性试验（批内），（7）重现性试验（批间）等。
1、溶出介质的选择：通常情况下，溶出介质首选水 ，其次是0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值3～8）、人工胃液或人工肠液；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下）等，应有文献依据，并尽量选用低浓度，必要时应做生物利用度考察。通过测定药物在不同介质中的溶出曲线（通常应测定至药物全部溶出）来选择适宜的溶出介质。
2、溶出介质的体积选择：溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，一般一个剂量单位以溶剂900ml或1000ml为最普遍，规格较小时也可使用常用体积的1/2～3/4。为了满足某些特殊制剂的要求，中国药典自1995年版起增加了小杯法（即溶出度测定法第三法），小杯法常用体积为100～250ml。一些申报资料中，部分品种特别是规格较小的品种，为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，在测定溶出度时，将两粒或数粒片剂或胶囊投入1个溶出杯中，这种溶出度试验法是不可行的。因为此时的溶出度测定已是数粒片剂或胶囊的平均溶出度，并没有客观地反映出每粒片剂或胶囊的溶出情况。通常小剂量药物的药效或毒性一般都较高，采用以上方法是不能保证药品的有效性和安全性的，应提请研究者加以注意。
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3、转篮法与桨法的选择：一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用于胶囊剂或漂浮的制剂，研究资料应进行两种方法的对比试验，以确定最佳方法。
4、转速的选择：目前，各国药典中收载的溶出度测定方法中的转速，大部分在50～100转/分。转篮法以100转/分为主；桨法以50转/分为主。一般认为桨法50转/分相当于转篮法100转/分。转速的设置与具体品种有关，通常，药物制剂的溶出速度随着转速的增加而增大。转速过快，可能会导致对不同制剂溶出行为的区分能力差，所以不推荐选择过高转速。转速的选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜， 如确实需要选择高转速，应进行充分的验证。
5 、溶出度测定方法的验证：方法学验证内容与含量测定基本相同，应进行专属性试验（辅料、胶囊壳的干扰试验）、线性试验、回收率试验、溶液稳定性试验等。应该注意的是，在方法学验证中，试验所用的溶媒应为溶出介质，即应考查辅料、胶囊壳在溶出介质中的干扰，药物在溶出介质中的线性、回收率及稳定性等。
6、 取样点和限度的确定：通过溶出度均一性试验（ 考察同一批样品的溶出曲线）和重现性试验（ 考察至少3批样品的溶出曲线），确定合理的 溶出度测定取样点和限度。为避免多次取样造成的误差，测定溶出曲线时取样点不宜过多，通常为5～6个点，小规格的制剂因采用100～250 ml溶出介质，所以溶出曲线一般可选3～4个时间点。限度应综合考虑溶出曲线拐点和一般性要求。[11]
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第二章 瑞舒伐他汀钙UV溶出度检查试验
2.1 试验样品、试剂和仪器 2.1.1 主要试验样品
样品名称 瑞舒伐他汀钙片 瑞舒伐他汀钙片 瑞舒伐他汀钙 瑞舒伐他汀钙
生产者 南阳天衡制药厂 南阳天衡制药厂 山东新时代药业有限公司 中国药品生物制品检定所
剂型 包衣片 素片 原料药 对照品
规格 10mg 10mg
批号 100801 101028-201001
2.1.2 主要试验试剂
试剂名称 6M HCL 无水枸橼酸 磷酸氢二钠 二水合 枸橼酸钠 无水乙醇 蒸馏水
纯度 CR AR AR AR AR 99%
分子量g/mol
36.5 192.1 358.14 294.10 46.07 18
生产厂家 北京化学试剂公司 天津市河东区红岩试剂厂 天津市河东区红岩试剂厂 天津市河东区红岩试剂厂
北京化学试剂公司
自制
2.1.3 主要试验仪器
仪器名称 电子天平 真空干燥箱 恒温加热磁力搅拌器
离心机 超声波清洗机 智能溶出仪
紫外可见分光光度计
型号 FA2004 ZKD-6055A DF-1015 TG16-WS WF-600EH ZRS-8G UV-2450
生产厂家
上海恒平科学仪器有限公司 上海思龙科学仪器有限公司
巩义市予华仪器厂
长沙市湘智离心机仪器有限公司 宁波海曙五方超声设备有限公司 天津市天大天发电技术设备有限公司
上海欣茂仪器有限公司
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