中文摘要
中文摘要
目的：寻找一种瑞格列奈新合成方法。方法：以4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸酯为原料,在相转移催化剂存在的条件下与Tscl反应生成活性中间体混酐，再与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺反应一锅法合成了2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基〕苯甲酸乙酯，经水解合成目标化合物瑞格列奈。结果：用新方法合成了瑞格列奈纯度高，收率高达73%，且结构和纯度分别经HNMR、HPLC确证。结论：该法具有反应条件温和，操作简单等特点，具有一定的工业化生产前景。
关键词：抵抗糖尿病；瑞格列奈；合成
1
英文摘要
ABSTRACT
Aim：In order to discover a new synthesis method of Repaglinide . Method: The anti-diabetic medicine drug of repaglinide was synthesized from 3-ethoxy-4-Ethoxy- carbonyl phenylacetic acid and TsCl. The TEBACl was used as Catalyst . Result：Repaglinide was synthesized with an overall yield of 73% and the structure of it was confirmed by 1H-NMR，HPLC. Conclusion：This method of synthesis of Repaglinide was charactered with a mild atmosphere, easy control and was good environmental and it also has an Excellent yield and convenient operation so it is suitable to large scale manufacturing.
Key Words： Antidiabetic，Repaglinide，Synthesis
2
正文
瑞格列奈合成新方法研究
瑞格列奈(Repaglinide)，商品名诺和龙，化学名为(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸。是一种新型口服降糖药，可以有效治疗Ⅱ型糖尿病[1]，结构如下图1：
图1 瑞格列奈结构式
该产品是丹麦NovoNordisk和Boehringer-Ingelheim公司联合开发，于1998年在美国首次上市，2000年在中国上市。2006—2007年瑞格列奈在全球的销售额为4.5亿美元[2]。目前，我国糖尿病患者日趋增多，在城市、乡镇和富裕农村人群中，20岁以上的糖尿病患者已达11 %，另有15 %的人血糖调节受损，二者之和约占上述人口的1/4，对药物的需求迅速增加[3-4]。瑞格列奈是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥作用，被称为“膳食葡萄糖调节剂”[5]，具有“进餐服药，不进餐不服药”的治疗特点，模仿生理性胰岛素分泌，可适应于不同生活方式的患者，诱导患者恢复正常的糖代谢规律，提高患者的生活质量。瑞格列奈作为非磺脲类促胰岛素分泌剂，可迅速安全地降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，对胰岛β细胞有良好的保护作用，不会诱导β细胞凋亡[6]，对延缓糖尿病的发展和减少糖尿病的并发症有积极的意义。由于瑞格列奈服药的方式灵活，不良反应较轻微，耐受性较好，作为Ⅱ型糖尿病患者的一线用药，具有良好的治疗效果和广阔的市场前景。
3
正文
1 立题依据
目前，我国糖尿病患者日趋增多，在城市、乡镇和富裕农村人群中，20岁以上的糖尿病患者已达11％，另有15％的人血糖调节受损，二者之和约占上述人口的1/4，瑞格列奈作为Ⅱ型糖尿病患者的一线用药，具有良好的治疗效果和广阔的市场前景[7]，对药物的需求迅速增加近些年来国内有关瑞格列奈的合成研究也有不少报道，并且也申请了相关的专利。
关于瑞格列奈的合成方法较多，Boehringer-lngelheim公司最先报道了该化合物的合成[8]，化合物2和化合物3在羰基二咪唑，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳存在下缩合成化合物4，再水解得到瑞格列奈1．其中2和3是重要的中间体．合成路线如下图2：
图2 瑞格列奈常规合成路线
文献采用DCC类化合物作为缩合剂制备瑞格列奈，会产生副产物DCU，在有机相溶解度较小但又都有一些微溶，需要通过多次重结晶才能除去所述产物，导致生产成本增大；使用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳[9-11]合成得到的产品，须通过柱层析才能达到纯度的要求，且产率低，只有50-55%，不适合工业化生产。 钟慧娟[12]也报道了另一种合成路线：将2与丙二酸二甲酯在碱的作用下反应，生成物与4-碘水杨酸酯反应得到瑞格列奈，反应工艺路线如下图3：
4
正文
图3 丙二酸二甲脂及4-碘水杨酸酯合成瑞格列奈路径
这种方法高效、低毒、操作简单，避开了化合物3在低温或超强碱下的合成，但是其中间体4-碘水杨酸酯需要另外的合成，比常规合成工艺复杂。
另外还有用三甲基乙酰氯[13]以及SOCl2[14]等酰氯化试剂的报导，合成方法如下图4：
图4 用三甲基乙酰氯及SOCl2合成瑞格列奈路径
该方法虽然工艺操作简单，产品易于纯化，但是工艺的反应时间较长，同时所用的三甲基乙酰氯价格相对较高、对设备有一定的腐蚀。采用SOCl2等酰氯化试剂反应时间短，收率较高87%左右，但用到的酰氯化试剂对设备要求有一定的防腐蚀作用，且过量的酰氯化试剂要用有机溶剂减压除去，因而增加生产成本、另外氯化过程中产生的废酸不利环保。 1.1 合成路线的确定
文章参考了相关的文献并查阅了相关的资料，改进了合成路线（图5）：以2
5