正文
为原料，在相转移催化剂存在的条件下，与对甲苯磺酰氯反应制备混酐[15]，再与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺反应制备3，水解制得1。
图5 瑞格列奈的新合成方法
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实验部分
2 设备与试剂 2.1 实验仪器
DF-101B集热式恒温加热磁力搅拌器(黄峪予华仪器制造厂)； RE-52AA旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；
SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵(郑州长城利工贸有限公司)； DZF - 200 型真空干燥箱(上海实验仪器厂)； BS200S型Sartorious电子天平；
ZF-2型三用紫外仪（上海安亭电子仪器厂）； HPLC（CBM-10A，SPD-10A，LC-10AT日本岛津）；
Bruker 400 MHz 超导核磁共振仪，TMS为内标，CDCl3为溶剂；
WRS-1B 数字熔点仪、SGW X-4型显微熔点仪(温度未校正) (上海精密科学仪器有限公司)。 2.2 试剂
乙腈（分析纯），规格500ml，上海中试化工总公司；
乙醇(分析纯)，规格500mL，国药集团上海化学试剂有限公司； 石油醚(分析纯)，规格500mL，国药集团上海化学试剂有限公司； 乙酸乙酯(分析纯)，规格500mL，国药集团上海化学试剂有限公司； 无水硫酸钠(分析纯)，规格500g，上海中试化工总公司； 无水碳酸钠(分析纯)，规格500g，天津市光复精细化工研究所； 浓盐酸（分析纯），规格500ml，上海中试化工总公司； CH2Cl2（分析纯），规格500ml，上海中试化工总公司；
对甲基苯磺酰氯(化学纯)，规格500g，天津市光复精细化工研究所；
TEBACl（苄基三乙基苄基氯化铵，化学纯），规格100g，上海润洁化学试剂有限公司）；
(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺（纯度99%），济南富创医药科技有限公司； 2-乙氧基-4-乙氧羧基苯甲酸乙酯（纯度98.5%），上海三维制药有限公司。
3 实验方法
以2-乙氧基-4-乙氧羧基苯甲酸乙酯为原料在TEBACl的催化作用下与TSCl
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实验部分
反应生成中间体混酐，混酐在与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺反应经水解得到瑞格列奈。 3.1 中间体混酐的制备
试验方法
取2(10.1g 0.04 mol)，对甲苯磺酰氯(7.6g 0.04 mol)，乙腈100 ml，无水碳酸钾12 g分别加入250ml口烧瓶中，搅拌下加入三乙基苄基氯化铵1g，50℃搅拌反应，TLC检测反应程度[乙酸乙酯:石油醚60-90=1:4(v/v)]，备用。
3.2 中间体2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基苯甲酸乙酯的合成
实验方法：
将(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺(9.8 g 0.04 mol)，加入上述反应液中，室温搅拌反应3 h后，TLC检测反应程度[乙酸乙酯:石油醚60-90=1:2(v/v))，反应结束后，过滤、滤液回收有机溶剂至干，在5%的碳酸钠溶液、二氯甲烷分配，分取有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，依次用5%碳酸钠溶液、5%盐酸溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，重结晶得2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯16.3g，收率84.8%。熔点：mp 117.6-118.3℃；
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实验部分
图谱数据：
1
H-NMR (CDCl3 400MHz) δ: 7.76(d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.21(s, 2H, Ar-H),
7.08(s, 2H, Ar-H), 6.85(m, 2H, Ar-H), 6.63(d, J= 7.6 Hz, 1H, NH), 5.40(m, 1H, N-CH), 4.34~4.39(t, J= 7.2 Hz, 2H, COOCH2), 3.99~4.09(m, 2H, OCH2), 3.55(s, 2H, COCH2), 2.95(s, 2H, N-CH2), 2.63(s, 2H, N-CH2), 1.72(s, 2H, CH2), 1.52~1.59(m, 6H, 3×CH2), 1.37~1.45(m, 7H, 2×CH3 and CH), 0.93(d, J= 6.4 Hz, 6H, CH(Me)2)。 图谱解析
表1 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)的谱图数据及解析
化学位移（ppm）
7.76
7.21 7.08 6.85 6.63 5.40 4.34-4.39 3.99-4.09 3.55 2.95 2.63 1.72 1.52-1.59 1.37-1.45 0.93
多重性
d s m m d m t m s s s s m m d
质子数 1 2 2 2 1 1 2 2 2 2 2 2 6 7 6
J值（Hz）
8.0 7.6 7.2 6.4
质子序号归属
Ar-H Ar-H Ar-H Ar-H NH N-CH COOCH2 OCH2 COCH2 N-CH2 N-CH2 CH2 3×CH2 CH3and CH CH(Me)2
综合解析：在目标化合物中的1H-NMR中的15峰，从低场到高场积分比为1:2:2:2:1:1:2:2:2:2:2:2:6:7:6，对应40个质子氢。其中7.76~6.85为目标分子中的苯环氢；6.63处为目标分子中的酰胺氢，5.40处为目标分子中的N-CH-Ar；4.34-4.39为目标分子中乙氧基，耦合常数为7.2；3.55处为COCH2；2.95、2.63为分子中N-CH2；1.37-1.725处为哌啶环脂肪氢；0.93为目标分子中的偕二甲基
9
实验部分
峰。
3.3 瑞格列奈的合成
实验方法
中间体3(14.4 g 0.03 mol)，甲醇60 ml，水30 ml，氢氧化钠(1.8 g 0.045 mol)室温搅拌4 h后，TLC检测反应程度[乙酸乙酯:石油醚60-90=1:2(v/v)]，反应结束后，减压回收有机溶剂，冷却至室温，用5%盐酸溶液调节pH至6左右，冷却析晶，抽滤、洗涤、干燥得白色固体，重结晶得瑞格列奈精品11.9 g，收率87.7%。纯度99.7%(HPLC)；m.p. 127.5-128.3℃。 图谱数据
1H-NMR(CDCl3 400MHz) δ: 10.92(s, 1H, COOH), 8.12(d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.24(s, 2H, Ar-H), 7.09~7.14(m, 2H, Ar-H), 6.98~7.01(m, 3H, Ar-H and CONH), 5.33~5.39(m, 1H, N-CH), 4.19~4.26(m, 2H, OCH2), 3.57(s, 2H, COCH2), 2.94(s, 2H, N-CH2), 2.65(s, 2H, N-CH2), 1.74(s, 2H, CH2), 1.55~1.67(m, 6H, 3×CH2), 1.52(t, J= 7.2 Hz 3H, CH3), 1.41~1.48(m, 1H, CH(Me)2), 0.93(d, J= 6.4 Hz, 6H, CH(Me)2)。 图谱解析
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