实验部分
表2 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)的谱图数据及解析
化学位移（ppm）
10.92 8.12 7.24 7.09-7.14 6.98-7.01 5.33-5.39 4.19-4.26 3.57 2.94 2.65 1.74 1.55-1.67 1.52 1.41 0.94
多重性
S D S M M M M S S S S M T M S
质子数 1 1 2 2 3 1 2 2 2 2 2 6 3 1 6
J值（Hz）
8.0 6.4
质子序号归属
COOH Ar-H Ar-H Ar-H Ar-H, NH N-CH OCH2 COCH2 N-CH2 N-CH2 CH2 3×CH2
CH3
CH CH(Me)2
综合解析：在目标化合物中的1H-NMR中的15峰，从低场到高场积分比为1:1:2:2:3:1:2:2:2:2:2:6:3:1:6，对应36个质子氢。其中10.92为分子中羧基氢8.12~6.98为目标分子中的苯环氢和酰胺氢，5.33-5.39处为目标分子中的N-CH-Ar；4.19-4.26为目标分子中乙氧基峰；3.57处为COCH2；2.94、2.65为分子中N-CH2；1.55-1.67处为哌啶环脂肪氢；1.52为目标分子中的乙氧基的甲基峰， 0.93为目标分子中的偕二甲基峰。 3.4 瑞格列奈纯度（HPLC）。
所得粗品瑞格列奈重结晶后为样品进与市售的瑞格列奈制成的对照品进HPLC，所得图谱如下：
mV检测器 A:243nm 6005007.937/59466974.022/34074.728/46635.587/346240030020010000.02.55.07.510.012.515.0min
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实验部分
峰 1 2 3 4 总计 保留时间 面积 4.022 4.728 5.587 7.937 3407 4663 3462 5946697 5958230 托尾因子 高度 1.217 0.885 1.082 1.225 356 382 260 306524 307521 面积％ 0.057 0.078 0.058 99.806 100.000 分离度 0.000 2.314 2.403 5.344 理论踏板 3696.848 3000.420 3652.286 3877.605 图6 瑞格列奈样品HPLC图谱
4 结果与讨论
4.1 中间体混酐合成反应条件的选择
以2-乙氧基-3羧乙基苯甲酸乙酯为原料和对TsCl为原料合成混酐的反应中，用到了TEBAC和碳酸钾，其中TEBAC为三乙基苄基氯化铵，作为相转移催化剂，加入无水碳酸钾可以吸收反应中生成的氯化氢气体，为缚酸剂。 4.2 混酐在有机合成中的应用
此次合成瑞格列奈采用了混酐一步，在与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺反应经水解制备瑞格列奈。条件温和，易于进行，合成产物纯度较高（HPLC面积归一化法显示为99.806%），产率较高（总收率73.0%）可以说是一种较好的合成瑞格列奈的新方法。另外该法有利于环保，生产成本较低操作简单，收率较高，适于大规模制备。鉴于混酐在有机合成中的优点，在查阅了相关文献后，现做出如下总结：混酐在合成酰胺类化合物中的应用：羧酸类化合物制备酰胺，可以用此方法，因为此方法生成混酐反应条件温和易于控制。相比于用酰氯化试剂所产生的酸要环保的多，且易于操作。此外，混酐在合成肽类化合物中以及在合成头孢类化合物中也有应用。 4.3 中间体3的合成及水解问题
混酐与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺反应制备中间体3时，需注意加入(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的量，以瑞格胺与混酐比在0.95-1:1为宜，瑞格胺不宜过量。水解一步需注意在调节pH值加入酸时，需缓慢加入，以免加入酸过量导致酰胺的分解。 5 结论
用新方法合成了瑞格列奈纯度较高，收率高达73%，并且经1H-NMR，HPLC确
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实验部分
证。该法具有反应条件温和，操作简单、环境友好等特点，具有一定的工业化生产前景。
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参考文献
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致谢
致谢
首先衷心感谢我的指导老师吴宗好副研究员以及何勇老师。三个月前我有幸来到合肥华方医药科技有限公司实习，实习期间，吴老师及何老师诲人不倦，在学习上、工作及其他各个方面给予我以极大的关怀、帮助、支持与鼓励。老师的为学和为人原则不仅为我完成本科学业奠定了基础，更为我今后工作和做人做出了榜样。
另外也特别感谢实习秘书谢冬梅老师及辅导员韩岚老师对我实习全过程给以的支持和帮助。
感谢陈仕云师姐、江老师、高永好同学对我在实习期间的关心和帮助，在与他们的学习和交流过程中，使我获益良多；同时感谢一同实习的王训、夏青靖等同学对我的帮助和支持。
最后，借此机会向所有在百忙中评阅论文和参加答辩的所有专家、教授以及实习期间对我给予关心、帮助和支持的所有老师和同学致以最诚挚的敬意和由衷的感谢！
李甲甲 2011年6月
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