综述
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瑞格列奈研究进展
摘要：瑞格列奈是一种新型的口服降糖药，能够很好的治疗Ⅱ型糖尿病，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥作用,被称为“膳食葡萄糖调节剂”。文章对瑞格列奈的药效学、药理、毒理学做了相关的综述。关于瑞格列奈的合成方法颇多，文章就现有的瑞格列奈合成方法做出了综述并且探讨了各种合成方法的优缺点，在参考了相关文献的基础上，对瑞格列奈新的合成方法做了探讨。
关键词：瑞格列奈；抗糖尿病；合成
Abstract: Repaglinide is a novel oral hypoglycemic agents, which can be a good treatment of typeⅡdiabetes, It can stimulate β-cell and give rise to the secretion of insulin , known as the \glucose regulator”. This article describes the pharmacodynamics, pharmacology, toxicology done of Repaglinide. There are many ways of Synthesis of Repaglinide, The article describes the existing synthetic methods of repaglinide and explores the advantages and disadvantages of various synthetic methods. At last In reference to the relevant literature, we find a new synthesis method of repaglinide and explore the feasibility of this method.
Key words：Repaglinide; Antidiabetic; synthesis
瑞格列奈化学名为2-乙氧基-4-[2-[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺基]-2-氧代乙基]苯甲酸，是非磺酰脲类结构的胰岛素分泌促进剂[1]，口服给药用以治疗2型糖尿病。目前，治疗糖尿病的药物按其作用特点及分子结构的类型分为8类：中草药、胰岛素、磺酰脲、双胍、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂和胰岛素释放促进剂。我国前4类药物已有多种商品上市，而后4类药物仍属空白。瑞格列奈系美国FDA于1998年首次批准的胰岛素释放促进剂[2]，因该药具有口服方便，剂量小，副作用少等特点，现已在美、英、日等国家上市，用于非胰岛素依赖型(NIDDM型/Ⅱ型)糖尿病患者的治疗[3]。
1 瑞格列奈的药效学研究 1.1 瑞格列奈的药理学研究
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瑞格列奈的化学结构与磺酰脲类不同，属于氨甲酰基荦甲酸类衍生物[4]，其通过抑制胰腺β细胞膜中ATP依赖的钾离子道，抑制钾离子从β细胞外流，导致细胞膜去极化，从而开放电压依赖的钙离子，使钙离子通过电压控制的钙离子通道内流，刺激胰岛素释放[5]，与磺酰脲类不同的另一特点是瑞格列奈对胰岛素的胞泌作用无直接刺激作用，不影响口细胞中的胰岛素合成，其刺激胰岛素释放的作用不会被2，4一二硝基酚抑制 瑞格列奈与其它口服降糖 药(OAD)相比，治疗时与生理状况接近，在保护Ⅱ型糖尿病患者的β细胞，防止其在自然进程中进一步退化方面具有独特的优点：RGLN只在进餐时促进胰岛素分越，固此应选择进餐前30min的任何时间服用，推荐剂量每次为0.5mg-4.0mg。根据患者的用餐习惯，每天餐前服用2次～4次，每日推荐最大剂量不超过16mg。该药不抑制前体胰岛素的生物合成，也不直接刺激β细胞分泌胰岛素[6]。 1.2 瑞格列奈的要带动力学研究
RGLN健康受试者和糖尿病患者的单剂量和多剂量口服给药胃肠道易吸收，15min起效，半衰期约1h，Tmax 约1h；约经4h基本代谢清除。RGLN在肝脏中通过细胞色素P450酶的同功异构酶CYP3A4代谢成为3种无降糖活性的产物，代谢产物的90％经胆汁通过粪便排泄，8％经肾排泄。健康志愿者及Ⅱ型糖尿病患者单次或多次服药的量效关系研究发现，血浆Cmax 呈剂量依赖性，单次和多次服药，药动学参数没有差异，不同的种族人群亦无明显差异。明显进行性肝脏损害的患者，血中药物的水平较高且持续时间较长，应用时需谨慎。用RGLN 7d 后，药物Cmax及AUC较健康志愿者升高，半衰期也有升高的趋势，应避免应用[7]。
2 瑞格列奈的临床应用
RGLN 口服易吸收，起效快，作用持续时间短，可在药理学上调节膳食的葡萄糖负荷。临床推荐进食服药，不进食不服药的原则，可以减少低血糖事件的发生，正常人的胰岛素分泌呈脉冲式，进餐后出现一个分秘高峰，而Ⅱ型糖尿病患者餐后的胰岛素分泌峰会推迟、减低甚至消失，导致餐后高血糖症，很多临床病例已证实，餐后高血糖较空腹高血糖更易诱发心脏、血管病变，引发危险的并发症[8]，RGLN的药理效应呈剂量依赖性，口服lh-15h胰岛素升高达峰值，随后在3h内降至基础水平。药物治疗1周～3周后，血糖淮度可达稳态。但胰岛素分泌可能因为治
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疗后较低的血糖水平影响人促胰岛索分泌作用，则不呈简单的量教关系。 3 瑞格列奈的不良反应
RGLN口服易耐受，不良反应较少。常见的有轻度低血糖，胃肠功能失调如腹蔼、呕吐，短暂眭视觉障碍等。在对RGLN、格列本脲、格列齐特和格列吡嗪进行的长期比较研究中，RGLN发生严重低血糖的危险性明显较其他3种低。一临床试验中，RGLN、优降糖及格列毗嗪的心血管事件发生率分别为4％ 、2％、6％，各组间比较无显著性差异\另一临床比较试验的结论是，无论用药的时间长短，低血糖事件均发生在优降糖治疗组[9]。
4 瑞格列奈合成研究 4．1 瑞格列奈合成研究进展
鉴于瑞格列奈具有较好的治疗Ⅱ型糖尿病的作用，近年来国内也有不少人开始瑞格列奈的合成研究，现就国内关于瑞格列奈的合成研究做如下总结并加以分析。
Boehringer-lngelheim公司最先报道了该化合物的合成[10]，化合物2和化合物3在羰基二咪唑，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳存在下缩合成化合物4，再水解得到瑞格列奈1．其中2和3是重要的中间体．合成路线如下图：
图1 瑞格列奈合成路线
文献采用DCC类化合物作为缩合剂制备瑞格列奈，会产生副产物DCU，在有机相溶解度较小但又都有一些微溶，需要通过多次重结晶才能除去所述产物，导致生产成本增大；使用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳[11-13]合成得到的产品，须通
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过柱层析才能达到纯度的要求，且产率低，只有50-55%，不适合工业化生产。 国内钟慧娟[14]也报道了另一种合成路线：将2与丙二酸二甲脂在碱的作用下反应，生成物与4-碘水杨酸酯反应得到瑞格列奈，
图2 丙二酸二甲脂和4-碘水杨酸酯为原料合成瑞格列奈
这种方法高效、低毒、操作简单，避开了化合物3在低温或超强碱下的合成，但是其中间体4-碘水杨酸酯需要另外的合成，比常规合成工艺复杂。
浙江大学陈万锁，陈志荣[15]也报道了一种瑞格列奈的合成方法，此法以临氯苯甲醛为原料经五部合成(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺，然后与3-乙氧基-4-乙氧羧基反应经水解得瑞格列奈，反应操作过程复杂，且反应中用到LDA强碱，反应条件难以控制。
另外还有用三甲基乙酰氯以及SOCl2[16]等酰氯化试剂的报导，合成方法如下
图4：
图3 用三甲基乙酰氯及SOCl2合成瑞格列奈路径
该方法虽然工艺操作简单，产品易于纯化，但是工艺的反应时间较长，同时
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所用的三甲基乙酰氯价格相对较高、对设备有一定的腐蚀。采用SOCl2等酰氯化试剂反应时间短，收率较高87%左右，但用到的酰氯化试剂对设备要求有一定的防腐蚀作用，且过量的酰氯化试剂要用有机溶剂减压除去，因而增加生产成本、另外氯化过程中产生的废酸不利环保。
欧洲专利EP1432682B1报道了一种制备瑞格列奈的工艺，是在三甲基乙酰氯和碱的存在下式2和式3缩合所得，虽然操作简单，产品易于纯化，但是工艺的反应时间较长，而且收率不是很高，同时所用的三甲基乙酰氯价格较昂贵。 4.2 现有的瑞格列奈合成方法中存在的问题
综上所述，瑞格列奈的合成方法虽然很多，但是或多或少存在一些问题，例如：使用N,N-羰基二咪唑价格相对较贵；使用DCC（N,N-二环己基碳二亚胺）会产生副产物DCU（N,N-二环己基脲），需要对此重结晶才能出去所述副产物，导致生产成本增大；使用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳合成的产品，必须通过柱层析法才能达到纯度要求，而且产品收率较低，所以也不适合工业化生产。因此，寻找一种制备瑞格列奈的新的合成方法是非常有必要的。
5 瑞格列奈合成新方法探讨
鉴于国内瑞格列奈合成诸方法中存在的问题，开发出一种解决上述不足的工艺具有重要意义，本文在参考了大量的文献的基础上，提出了一种较为简单、可行性强、环境友好的合成路线，即以3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸为原料在TEBAC（想转移催化剂）的条件下与对甲基苯磺酰氯反应生成中间体“混酐”，“混酐”在与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺反应经水解制备瑞格列奈。 6 展望
鉴于瑞格列奈不会在组织中积累，具有较好的安全性，可以与双胍类药物有协同作用，既可以作为一线抗糖尿病药物单独使用，也可以与其他降糖药联合应用等优点，可以说瑞格列奈具有很好的市场前景，进入临床也显得尤为重要
目前合成瑞格列奈的主要途径是中间体2和3缩合成酰胺,然后水解成最终
产物，其他合成路线由于用到的试剂较贵或者反应条件等原因不太适合工业化生产，但是作为一种新型的合成思路值得进一步的研究。因此在合成中，应充分考
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