摘要
自2002年美国FDA提出的21世纪以风险为基础的CGMP以来，以风险为基础的法规体系和质量管理体系已逐渐广泛应用于欧洲、美国、日本等全球各医药卫生领域。中国SFDA2011年发布的《药品生产质量管理规范（2010年）》中也引进了风险管理程序，要求建立以风险为基础的质量管理体系。并明确提出应基于风险确定验证范围和验证程度。
本文以一条粉针注射剂生产线为例，通过分析粉针剂生产线的组成和影响因素和对验证的需求，讲述通过风险管理程序如何确定出该生产线的验证范围和程度，确证基于风险确定验证范围和验证程度是有效和必要的。基于风险确定验证范围和验证程度，能够将有限的资源着重于确认该生产线重要的或关键的组成及影响因素，从而确保产品质量，实现验证应有的目的和价值。
关键词：风险；验证范围；验证程度；粉针剂
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The necessity To Define the Validation Scope and Degree Based on Risk
-Take the Powder Injection Production Line For Example
Since “Pharmaceutical CGMP for 21st Century Based On the Risk” was proposed by US FDA in 2002, Regulation and Quality system based on risk is increasingly wide utilized in Europe, USA, Japan and almost globally healthcare industry. Recently issued Chinese SFDA GMP 2010 also introduced the risk management program. The Quality System Based On Risk is required, and also make it clear that should define the validation scope and degree based on risk.
The thesis takes a powder injection production line for example, describe how to define the scope and degree of the validation work by analysis the powder injection production line component s, quality impact elements, and the validation requirements, then to prove that it is effective and necessary to define the validation scope and degree based on the risk. Define the validation scope and degree based on the risk can focus the limited resources to qualify or validate the important or critical components or quality impact elements, to ensure the products quality and realize the goal and value of validation finally.
Key Words: Risk, Validation scope, Validation Degree, Powder Injection
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目 录
第一章前言 .............................................................................................................................................. 1 第二章粉针剂产品质量属性和生产工艺分析 ....................................................................................... 2
2.1 粉针剂产品质量属性 ................................................................................................................ 2 2.2 粉针剂产品生产工艺 ................................................................................................................ 2 2.3 粉针剂生产线组成和影响因素 ................................................................................................ 4 第三章粉针剂生产线验证需求分析 ....................................................................................................... 5
3.1 验证概述/目的 ........................................................................................................................... 5 3.2 粉针剂生产线对验证的需求 .................................................................................................... 8 第四章风险评估程序 ............................................................................................................................ 12
4.1 ―以风险为基础”的由来 ......................................................................................................... 12 4.2 风险评估的管理程序 ............................................................................................................ 13 4.3 风险评估方法 ........................................................................................................................ 14 4.4 风险评估之于验证 .................................................................................................................. 14 第五章基于风险确定验证范围和验证程度 ......................................................................................... 16
5.1 识别范围 .................................................................................................................................. 16 5.2 系统影响性评估 ...................................................................................................................... 24 5.3 风险评估 .................................................................................................................................. 30 第六章结论 ............................................................................................................................................ 46 第七章讨论/思考 ................................................................................................................................... 48 参考文献 ................................................................................................................................................ 49 致 谢 .................................................................................................................... 错误！未定义书签。
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第一章前言
中国食品药品监督管理局2011年发布的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百三十八条规定：“企业应当确定需要进行的确认和验证工作，以证明有关操作
的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。”[1]
这应该说是2010年修订版GMP的一大变化之一——以风险为基础。
“以风险为基础的CGMP基可追溯至美国FDA2002年提出“Pharmaceutical
CGMPs for 21st Century‖，并于2004年最终发布称作“最终发布称作“Risk-based ApproachCGMPs文稿。该文件鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系。首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念““Build quality into product”。该文件鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保好的产品首先是设计出来的，然后是生产或验证出来的，最后才是检验出来的。
随后，ICH在Q系列中增加了Q8、Q9和Q10，将质量保证体系提升至“以风险为基础的”法规架构。其中Q9质量风险管理于2003年立项，2005年11月发布；2006年美国、欧洲和日本进入实施阶段；2006年至2011年，以风险为基础的质量管理体系和法规体系成为企业和法规监管机构的工作重点，广泛应用于药品生产的生产和质量管理的各个环节。
我国在2011年新修订的药品生产质量管理规范中也明确引用风险管理工具。 验证作为药品生产和质量管理中的一个环节，同样也明确要求使用风险评估工具，确认验证的范围和验证程度。
本文以注射粉针剂生产工艺为例，通过分析其生产工艺，分析法规规范以及粉针注射剂线特定的对验证工作的需求，运用风险评估的方法确定其严重范围和验证程度，从而确证以风险为基础确认验证范围和验证程度是有效和必要的。
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第二章粉针剂产品质量属性和生产工艺分析
2.1 粉针剂产品质量属性
粉针注射剂产品是将符合标准要求的药物粉末在无菌条件下、采用无菌生产工艺直接分装于已经完成洁净和灭菌的容器内，然后密封[2]。粉针剂作为注射药品，对无菌、热原和纯度等质量指标有较高要求。
为了确保患者用药安全、有效、均一和稳定，粉针剂产品的关键质量属性（CQA）有：含量（装量，装量差异）、可见异物、不溶性微粒、有关物质、无菌、热原/细菌内毒素等。
2.2 粉针剂产品生产工艺
粉针剂产品的生产工艺一般采用的是非最终灭菌的无菌操作工艺，将符合要求的药物粉末在无菌条件下，分装于已经洁净灭菌的容器内，然后密封。简要工艺流程如下图所示：
铝盖胶塞注射剂瓶灭菌、干燥灭菌、干燥 清洗WFI 注射用水除热原、冷却分装、压塞API 原料轧盖目检A/B级贴签标签C级D级装盒控制区工艺 彩盒 装箱 纸箱 检验入库物料
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