粉针注射剂生产主要工艺步骤描述如下[2]： ? 包材（注射剂瓶、胶塞和铝盖）的清洗灭菌：
? 注射剂瓶（西林瓶）在洗瓶机用注射用水清洗，过滤后洁净压缩空气吹
干，通过隧道烘箱高温干热灭菌、去除热原；
? 瓶子密封用胶塞清洗干净、灭菌；如果购买的是免洗胶塞，则不用清洗，
直接灭菌后使用；
? 铝盖按一定方式湿热灭菌或其他适宜方式处理干净。 ? 药粉分装、压塞：
? 无菌药粉经分装机分装到西林瓶中，及时压塞。必要时填充氮气或其他
惰性气体，保护产品，确保产品质量稳定。
? 粉针剂的生产工艺核心就是药粉的分装、压塞和密封。
? 分装机的分装过程中，产品装量应稳定可靠，装量差异控制在要求的范
围内，确保每支药品装量准确，质量均一。
? 在分装过程中，无菌粉末处于暴露状态，风险最高。为了最大限度降低
产品污染风险和提高无菌保证度，前期需要对分装工艺所用的所有容器、用具进行清洗和灭菌，并要求药粉暴露的环境洁净级别达到A级、处于B级背景保护下；无菌分装人员经过无菌操作工艺的培训；等一系列的生产准备和质量控制工作。
? 轧盖：
? 用轧盖机将注射剂瓶（西林瓶）和胶塞用铝盖密封，确保产品密闭。 ? 轧盖前的产品状态被视为非完全密封状态，应对其所处的环境加以控制，
GMP规范要求应在A级送风环境保护下转移和轧盖。
? 目检：
? 检查已轧好盖的产品的完好性，检查瓶内是否引入异物，产品外观等，
剔除有异物、外观异常和铝盖松动的产品。
? 外包装：
? 对已分装并密封的、目检合格的“瓶-塞-盖”产品进行贴签、装盒，加
放说明书，装箱和入库。
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从粉针剂工艺流程可以看出，粉针剂是将无菌粉末无菌分装成制剂并完成包装，因此对于粉针制剂的成品而言，其质量很大程度上依赖于原料（无菌粉末）的质量、生产工艺和环境控制的无菌保证水平。
2.3 粉针剂生产线组成和影响因素
为了实现粉针剂产品的生产，并能有效控制产品的质量，一条粉针剂生产线必要的组成系统和影响因素可概括为：人员、厂房、设施、公用系统、设备、物料、及其相关的辅助和监控设施、控制措施等。这些组成系统和影响因素都或多或少的会对产品的质量产生影响。
一条粉针剂生产线的组成和影响因素可如下图所示：
图2.3.1：粉针剂生产线组成和影响因素示意图
粉针剂生产线组成和影响因素举例：
表2.3.1：粉针剂生产线组成和影响因素表
序号 1. 2. 3. 4. 5. 6. 组成或影响因素 人员 物料 方法 工艺等 环境 设备 测量 洁净区环境、洁净厂房、设施、空调净化系统等 分装机、洗瓶机、隧道烘箱、轧盖机、灭菌柜等 装量测定、物料检验、产品质量检测、环境监测等 描述和举例
生产操作人员、质量控制人员、人员素质、人员意识等 无菌粉末（原料药）、西林瓶、胶塞、铝盖等 分装工艺、胶塞的清洗和灭菌处理、西林瓶的清洗灭菌和除热原 4
第三章粉针剂生产线验证需求分析
3.1 验证概述/目的
对于药品生产企业，无论是生产什么剂型的产品，无论是药品生产企业的生产部门还是质量部门，要想在竞争日益激烈的市场中持续生存下去，那么就得以较低的成本生产出具有一定质量的产品。因此，为了满足法规规范、质量保证和成本等方面的要求，药品生产企业都很关心所采用的生产工艺是否能够持续稳定地生产出符合预定要求的质量标准的药品。验证则能促使工艺优化和改进、保证产品质量、提高生产率和降低成本，促进药品生产企业实现其期望，继而促进企业能在市场中保持良好的竞争力生存下去。 3.1.1 验证的定义：
验证的定义可追溯至1970s，定义有很多种。
FDA于1987年发布的《Guideline on General Principles of Process Validation》将验证定义为：“Validation: Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes.‖ [3]
验证随着生产技术的不断发展和逐步的广泛和深入的实施，逐渐分作了两部分：设施设备的确认和工艺的验证。2011年SFDA发布的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中即把验证和确认分离开来，定义如下：
验证——证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动[1]。
确认——证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动[1]。[SFDA 《药品生产质量管理规范》（2010年）第14章附则] 3.1.2 验证的目的
验证首要的、必然的目的可以说是满足法规规范的要求。这其实也是对全球医药生产企业、各工艺的要求。全球各地的法规监管部门也都期望各个生产企业能对其工艺进行验证，确保生产工艺的可靠性和一致性。这也反映了验证要求全球一致化的趋向。
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在美国FDA的现行GMP、CFR Part 210-211中整合体现了对验证的一些要求[4]，如：
§ 211.68 Automatic, mechanical, and electronic equipment(b) …… In such instances a written record of the program shall be maintained along with appropriate validation data. ….... § 211.110 Sampling and testing of in-process materials and drug products……(b) Valid in-process specifications for such characteristics shall be consistent with drug product final specifications and shall be derived from previous acceptable process average and process variability estimates where possible and determined by the application of suitable statistical procedures where appropriate. ..…. § 211.113 Control of microbiological contamination(b) Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process. SFDA 《药品生产质量管理规范》（2010年）对验证由以下要求[1]：
第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。
第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：
（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；
（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；
（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
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为了指导各生产企业良好执行验证和确认，美国和欧盟等组织还发布了针对性的指南[2]，如下表所示：
表3.1.1：欧美验证和确认指南列表[2]
机构或组织 文件名称 General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff 美国食品药品监督管理局（FDA） 软件验证的基本原则：企业和FDA 人员的最终指南 Guideline On General Principles Of Process Validation 工艺验证通用原则指南 EC GMP Annex 11 Computerized Systems 欧盟GMP 附录11 计算机化系统 欧洲药品管理局（EMEA） Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation 欧盟GMP 指南附录15，确认和验证 GAMP5 A Risk-Based Approach to Compliance GxP Computerized 国际制药工程协会(ISPE) Systems GAMP5 符合GxP 法规要求的计算机化系统的风险管理方法 PI 006-3 Validation Master Plan Installation And Operational Qualification Non-Sterile Process Validation Cleaning Validation 验证总计划、安装确认和运行确认、非无菌工艺验证、清洁验证 药品检查合作组织（PIC/S） PI 011 Good Practices for Computerized Systems in Regulated ―GxP‖ Environments 在GxP 监管环境下的计算机化系统规范 药品注册标准技术要求国际协调会（ICH） Q2（R1） Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology 分析方法验证：文本和方法学
另外，通过验证可以很好地理解工艺和控制工艺，保证产品质量和提高产品质
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