图1 用水点可能产生真空的示意图
取值太大,当不使用注射用水时,会增加管道阻力与动力消耗。国际制药工程协会(IPSE)的专家建议在循环返回储罐的预计消耗流量的典型设计值至少为最大值的1.5倍。
为了保证循环回路流速达到规定的要求、管内始终保持正压以及合理运行费用,可通过使用变频泵、在回水管路上设置流量计和压力控制阀门来解决。对于多循环回路的注射用水系统,也可以采用每个环路单独配置水泵的办法来解决。
特别指出:国际制药工程协会(IPSE)建议使用点支管长度L不宜大于支管管径D的3倍,即L/D≤3。这里L表示主回路管道的外壁到支管端头的距离(参见图2)。联合国世界
卫生组织(WHO)药品生产质量管理规范制药用水(附录3)规定:在管道的安装过程中,
分支管道应不大于支管道直径的1.5倍(L/D≤1.5)(参见图2)。美国机械工程师协会(ASME)生物加工设备( BPE)标准要求L/D≤2(参见图2,这里L表示主回路管道的内壁到支管端头的距离,D表示支管内径)。美国食品和药物管理局(FDA)高纯水检查指南1993建议:L/D≤6,注意此处L是指主回路管道的中心线到支管端头的距离,与我们所述的L的意义完全不同(参见图2)。
上述对L/D进行规定的目的是在注射用水系统设计中要消除死角或尽可能减少死角的长度,而不是盲目去追求一定要达到某一严格的限度标准,应该将注射用水系统设计的重点落实在系统长期监控的最终结果上。如果L/D≤3,不会对注射用水的质量造成影响,系统微生物及细菌能有效控制,稍长也是可以的。相反,如果可能对注射用水的质量造成影响,任何死角都是不允许的。即便是没有分支的单路管道,如果不进行维护,不经常清洗或灭菌,也可以产生死角。应该指出:如果没有专用组件,很多支管尺寸很难满足规定的 L/D,如:L/D≤2、L/D≤1.5。随着技术的进步,零死角阀门也已经在注射用水分配系统中得到广泛应用。
支管L<1.5DL<3DL<2DDDDASMEBPE2007WHOGMP附录3ISPEL<6DCFR212,1976阀门L<1.5DL<3DL<2DDDDASMEBPE2007WHOGMP附录3ISPEL<6DCFR212,1976
图2 L/D示意图
4.4.6 工艺用水可以根据需要采用不同的循环方式确保工艺用水水质和使用要求。工艺用水宜采用单管循环输送,并符合以下要求:
1 总长度(不含管道弯曲、弯头等)小于400m; 2 循环供水管路的直径DN不大于65mm。
当上述要求不能满足时,工艺用水的分配输送管路应采用双管循环输送或二次分配系统循环输送。
条文说明:我国药品生产质量管理规范(2010年版)建议注射用水可采用70℃以上保温循环输送。国际制药工程协会(ISPE)在《制药工程基准指南》第四卷中列出8种常用的工艺用水分配形式,包括热水循环系统,常温水系统,冷水循环系统,参见图3-1~8。
控制阀(选项)蒸汽热存储罐T适用:用点需要的水是热水制得的水是热水微生物需要严格控制缺点:无法提供常温水
图3-1 热贮存、热分配系统
控制阀(选项)蒸汽再加热换热器T汽凝水蒸汽热存储罐冷冻水冷却换热器T汽凝水适用:制得的水是热水微生物需要严格控制用于灭菌处理时间很少水供应有限(不需冲洗)冷冻水缺点:能量消耗很大
图3-2 热贮存、冷却并再加热分配系统
控制阀(选项)蒸汽再加热换热器T汽凝水蒸汽热存储罐冷冻水冷却换热器T汽凝水适用:需要提供多种温度水的场合单个降温点费用很高时供水水压有限制场合缺点:管路流量平衡要求很严格能耗大冷冻水
图3-3-1 单罐双管分配系统
控制阀(选项)蒸汽再加热换热器T汽凝水蒸汽热存储罐T汽凝水冷冻水适用:需要提供多种温度水的场合单个降温点费用很高时供水水压有限制场合缺点:能耗大冷冻水冷却换热器
图3-3-2 单罐双管分配系统
控制阀(选项)冷冻水常温存储罐蒸汽冷冻水灭菌冷却换热器冷冻水T冷冻水汽凝水注意:本流程和冷储存,冷分配一样适用:缺点:对常温水需求很多的场合灭菌时间较长制水时产品水为常温水灭菌有足够的时间
图3-4 常温贮存、常温分配系统
例如:80%通过例如:20%通过三通控制阀蒸汽热存储罐冷冻水冷却换热器T汽凝水冷冻水适用:制水时制得的是热水有很多低温要求的用水点能量消耗控制很严格缺点:单位能量费用较高储罐的更新量较少
图3-5 热贮存、自带分配系统
控制阀(选项)热存储罐热存储罐适用:制水方法不太可靠用水前需做水质检查场合严格的批处理生产缺点:投资和运行费用较大
图3-6 注射用水多罐再循环系统
控制阀(选项)冷冻水存储罐AIT臭氧臭氧发生器冷冻水适用:生产允许周期性的自动化消毒能量费用很高所有的用户都不在现场UV灯清除臭氧缺点:产品易受臭氧影响
图3-7 加臭氧灭菌的贮存和分配系统
控制阀(选项)节流装置蒸汽存储罐使用点T汽凝水适用:预算很紧张微生物控制不严格或无要求持续用水经常的冲洗和灭菌缺点:由于管路存在死水,用水会时断时续操作费用较高目前已很少使用在制药用水系统中T
图3-8 分支/单路系统
国际制药工程协会(ISPE)专家及《制药工程基准指南》第四卷建议:循环输送管路长度通常不超过400m,管路系统通常使用直径为2英寸(50mm)和更小的管道。为便于运行维护和管理,注射用水的分配输送管路要尽量采用单管循环输送。当工艺用水采用单管循环输送,且总长度(不含管道弯曲、弯头等)大于400m或循环供水管路的直径DN大于65mm时,工艺用水应考虑采用双管循环输送(参见图4-1~2)或二次分配系统循环输送(参见图5)。双管循环通常包括双管并联双管式循环和独立双管式循环等多种方式,并联双管式循环管道系统主要用于水点多、用水区域范围较大的场合,独立双管式循环管道系统主要用于用水点温度要求不同的场合。二次分配系统输送主要适合于多个生产车间或不同品种药品生产的场合。例如:在站房设一个中央制水系统,设一级分配循环回路,在每个楼层或车间或车间组合设独立二次分配系统循环(参见图5),此时,二次储罐应作为用水点参与一次循环管路循环,且应在所服务的区域内布置二次储罐。