蒸汽再加热换热器T汽凝水蒸汽T汽凝水冷冻水
冷冻水冷却换热器
图4-1 并联双管式循环管道系统 图4-2 独立双管式循环管道系统
图5 二次分配系统循环输送
4.5 工艺用水系统的清洗、消毒和灭菌
4.5.1 预处理设备应根据运行和维护的要求设置清洗、消毒或灭菌措施。
条文说明：预处理设备的运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。 1 在多介质过滤器运行一段时间后，由于表层截留了大量悬浮杂质，甚至造成滤料结成泥球，流经的水的压力损失将增大，并且部分截留物质可能透过滤层，污染出水水质。因此，多介质过滤器需定期反冲洗，以除去截留物，必要时可以对多介质过滤器进行化学或加热消毒。
2 活性炭能去除余氯，同时可将有机物拦截在过滤器上流侧，所以活性炭过滤器经过一段时间的使用后，会使活性炭使用后的水中微生物的指标超过处理前的进水指标。因此，活性炭过滤器应能定期反冲和消毒，以降低活性炭过滤器上流侧的生物负荷。
活性炭过滤器为有机物集中地，为防止细菌及细菌内毒素的污染，除要求能自动反冲外，还可用蒸汽消毒。
3 即使预处理方法适当，反渗透进水水质符合要求，运行控制正常，经长时间运行后，
反渗透膜仍不可避免地逐渐被浓水中的无机物、微生物、金属氢氧化物、胶体和不溶性有机物等所污染，当膜表面污染物聚集到一定程度后，压差逐渐提高，产水量和脱盐率下降，所以反渗透水处理装置应能定期进行化学清洗和消毒，以保持正常运行和防止微生物滋生。在系统设计中只要所采用的反渗透膜具有承受80℃以上巴氏消毒的性能，那么可将它作为首选的方法。
4 为防止过滤器堵塞、滋生微生物，过滤器需定期进行反冲、消毒或灭菌。 4.5.2 纯化水储罐和输送系统应设置清洗、消毒设施。
4.5.3 注射用水储罐和输送系统应设置在位清洗、在位灭菌设施。
条文说明：4.5.2~3在正常、连续生产情况下或当水质劣化、微生物指标超过纠偏限度时，纯化水和注射用水储罐和输送系统必须根据验证要求及监控结果实施定期或不定期清洗、消毒或灭菌，以保证工艺用水系统内微生物的数量始终处于受控制的状态。因此，纯化水和注射用水储罐和输送系统应设置能使微生物处于不断地被清除、杀死乃至全部被杀死状态的清洗、消毒或灭菌设施。
注射用水管道通常都采用焊接、循环配水的模式，这种模式不仅能使系统内的微生物处于不利于其滋生繁殖的环境条件,最大程度地限制生物膜的形成，而且很容易与巴氏消毒、纯蒸汽灭菌设施组合，对系统实施定期或不定期的清洗、消毒或灭菌。因此，本规范规定注射用水储罐和输送系统应设置在位清洗、在位灭菌设施。相反，如果注射用水系统进行离线清洗和灭菌，就必须拆卸管道、管件和阀门等，管道、管件和阀门就需要采用不锈钢快装卡箍进行连接。但快装卡箍的垫片间的缝隙有可能成为微生物嵌入、滞留和滋生的场所,可能危及到注射用水的质量。对于注射用水热贮存输送系统而言，未见采用臭氧消毒或灭菌的系统。
注射用水输送管道采用蒸汽灭菌时，宜安装适合的疏水器，以利于排放冷凝水和空气。蒸汽导入口位置应合理，确保系统中所有点均能得到彻底灭菌。对于装在注射用水系统用于自动排凝结水的疏水器要求为：热静力型，316或316L不锈钢制造，具有卫生接口和自排功能。此外，巴氏消毒时存在以下问题：
80℃水的蒸汽压接近0.05MPa（绝压）；可能造成泵抽气端空穴（气蚀）；蒸汽可能堵塞呼吸器；聚冷产生局部真空，导致泄爆膜脱落等。因此需要采取相应措施（参见图6）
图6 巴氏消毒需要采取相应措施
4.5.4 消毒灭菌措施应符合下列规定：
1 选用紫外线消毒时，紫外线有效剂量不应低于40mJ／cm2，紫外线消毒设备应符合现行国家标准《城市给排水紫外线消毒设备》GB／T19837的规定。紫外灯应有计时器和照度计。
2 采用臭氧消毒时，宜采用紫外线照射除去臭氧； 3 根据季节变化消毒方法可组合使用；
4 当采用蒸汽或巴氏消毒时设备所用材料应满足耐温性能要求。
条文说明：紫外灯的消毒效果受以下因素影响：紫外灯的功率，使用时间，灯管外壳，水流的速度，照射时间，安装位置，水的色度、浊度、铁含量等，石英管的质量和壁厚，细菌类型以及细菌是否为其他污染物覆盖。
纯化水贮存和分配系统采用臭氧灭菌时，呼吸过滤器的材质、系统中使用的垫片和在线监控装置、阀门应能耐受臭氧的作用。
当采用蒸汽或巴氏消毒时应考虑设备所用材料的耐温性能，如；活性炭、阳离子交换树脂、反渗透膜、超滤膜、滤芯（膜）。
4.6 工艺用水检测和控制
4.6.1 直接应用于药品生产某个阶段或作为原水生产纯化水的饮用水应定期检查。 4.6.2 消毒灭菌设备应安全可靠，并应有报警功能。
4.6.3 纯化水和注射用水系统应进行在线监控与间隙监控检测，取样点应覆盖所有关键区域。纯化水和注射用水检测系统应具备在水质超标或流速低于限度时程序报警功能。
条文说明：取样点应覆盖所有关键区域，包括：
1 蒸馏水机出水口(注射用水)或纯化水机出口（纯化水）； 2 储罐的出口(纯化水和注射用水)； 3 所有使用点(纯化水和注射用水)； 4 泵出口(纯化水和注射用水)； 5 换热器出水口(纯化水和注射用水)； 6 回水管(纯化水和注射用水)；
为了保证取样不受污染，取样管道与阀门要考虑以下问题： 1 取样点方便卫生； 2 不要在直接排放口取样；
3 不宜放在离楼面小于0.6m或高于1.6m。
我国《药品生产质量管理规范》（GMP）2010版规定：发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。因此，工艺用水检测系统应具备在水质超标或流速低于限度时程序报警或锁定（停止运行）功能。美国药典和欧洲药典都要求为控制工艺用水系统建立适当的警戒水平( alert level ) 和纠偏限度( actionlimit) ，其目的就是建立各种规程,以便于在监控结果显示某种超标风险时实施这些规程,而不是用以判断工艺用水的合格与不合格。监控结果超过纠偏限度时,说明制药用水系统有偏离正常运行条件的趋势,应采取措施,使制药用水系统调整到正常的运行状态。
4.6.4 纯化水和注射用水系统应安装流量、压力、温度、电导率和总有机碳等在线检测仪表，同时应根据工艺用水水质要求配置水样的物理、化学和微生物污染等离线检测设备。
条文说明：在纯化水和注射用水系统的贮存及分配中，下述参数应得到有效的监控（参
见图7）：
1 储罐的水位.(纯化水和注射用水)；
2 储罐的压力（氮封,蒸汽或过热水灭菌时）、温度( 注射用水)； 3 输送泵供水的温度 (注射用水)； 4 输送泵供水的压力(纯化水和注射用水)； 5 回水升温换热器产品进口温度(注射用水)； 6 回水升温换热器产品出口温度(纯化水和注射用水)；
7 回水的流量（泵变频维持流量稳定）和压力（纯化水和注射用水）； 8 纯蒸汽灭菌时系统的压力(注射用水)；
9 在线的电导率检测仪（必需）（纯化水和注射用水）； 10 在线的总有机碳（TOC）检测仪（纯化水和注射用水）。
图7 纯化水和注射用水系统参数控制示意图
4.6.5 纯化水和注射用水系统宜设手动和自动化控制系统。控制系统应运行安全可靠，应设置故障停机、故障报警装置。
4.6.6 纯化水和注射用水控制系统应有各设备运行状态和系统运行状态指示或显示，可依照工艺要求按设定的程序进行自动运行。
4.6.7 纯化水和注射用水控制系统宜能显示各运行参数，并宜设定监测指标的警戒限、纠偏限水质和实时检测网络分析系统。
4.6.8 纯化水和注射用水控制系统应对缺水、过压、过流、过热、不合格水排放等问题有保护功能，并应根据反馈信号进行相应控制、协调系统的运行。
4.6.9 需要安装在工艺用水系统上的压力、温度及其它仪表应满足卫生及在位清洗、在位灭菌要求。
4.7 纯蒸汽制备及输送
4.7.1 纯蒸汽应采用纯化水或注射用水经蒸汽发生器或多效蒸馏水机制备。
条文说明：纯蒸汽冷凝水检测项目：微生物限度、电导率、总有机碳（TOC）应符合工艺用水（纯化水/注射用水）规定，细菌内毒素为：0.25EU/ml（用于注射剂）。
4.7.2 纯蒸汽分配系统应避免死角和冷凝水的积聚，安全阀、疏水器设置应合理。用于纯蒸汽的疏水器应为卫生设计、自行排水。
4.7.3 纯蒸汽输送应采用优质不锈钢或优质低碳不锈钢管道。
4.7.4 纯蒸汽流速宜小于25米/秒，最大不得超过37米/秒。纯蒸汽的凝水应排至单独的排水系统中。
条文说明：依据中国医药设备工程协会《制药用水及制药用蒸汽指南》和国际制药工程协会（ISPE）《制药工程基准指南第四卷——水和水蒸气系统》相关要求作出规定。
中国医药设备工程协会《制药用水及制药用蒸汽指南》规定：纯蒸汽分配管道流速设计要在以下25米/秒，以保证蒸汽疏水器有效地排除气体及冷凝水，并不让蒸汽冲出。
国际制药工程协会（ISPE）在《制药工程基准指南第四卷——水和水蒸气系统》中建议纯蒸汽分配管道尺寸应适于最大流速37米/秒，以限制管路腐蚀，并延长期望寿命。