机体产生不利影响.
3)代偿意义:1.消极影响:蛋白质分解过多,造成负氮平衡.抑制免疫功能.抑制甲状腺功能.生长发育延缓.抑制性腺轴.行为改变.2.积极作用:促进蛋白质的分解和糖异生、升血糖.允许作用.稳定溶酶体膜,减轻组织损伤抑制炎症介质的生成、减轻炎症反应. 全身适应综合征 GAS
1.定义:应激原持续作用于机体,应激表现为动态的连续过程,并最终导致内环境紊乱和疾病.被称为全身适应综合征.
2.三个时期:1)警觉期:反应出现迅速,持续时间短,以交感?肾上腺髓质兴奋为主,机体处于“临战状态”保护防御机制的快速动员期.2)抵抗期:交感?肾上腺髓质反应逐渐减弱,肾上腺皮质激素分泌逐渐增多,机体的防御储备能力逐渐被消耗3)衰竭期:再度出现警告反应期的症状;皮质激素分泌持续增高;出现明显的内环境紊乱.机体抵抗能力耗竭.
应激性溃疡(stress ulcer)
1、概念:指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其它应激情况下,出现胃、十二指肠粘膜的急性病变.表现为粘膜糜烂、浅表溃疡、渗血等,少数溃疡可发生穿孔.
2.发病机制:①胃黏膜缺血(应激性溃疡形成的最基本的条件)②胃腔内H+向粘膜内反向弥散(必要条件)③酸中毒,胆汁反流.
应激时机体的功能代谢变化
系统 适度应激 应激过度 中枢神经系统 紧张,专注程度升高 焦虑、害怕、抑郁 免疫系统 免疫功能增强 免疫功能紊乱 心血管系统 HR心肌收缩力心输出量BP↑;易诱发心律失常 消化系统 食欲降低 厌食症,应激性溃疡 血液系统 白细胞凝血因子增多 贫血
泌尿生殖系统 尿少,水钠排泄减少 月经紊乱,或闭经,泌乳减少
第十章 缺血-再灌注损伤
缺血-再灌注损伤:恢复血液再灌注后,部分患者细胞功能代谢障碍及结构破坏反而加重,因而将这种血液再灌注使缺血性损伤进一步加重的现象称为缺血-再灌注损伤.
氧反常:实验研究发现,用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后,再恢复正常氧供应,组织及细胞的损伤不仅未能恢复,反而更趋严重.
钙反常:预先用无钙溶液灌注大鼠心脏2分钟,再用含钙溶液进行灌注时,心肌细胞酶释放增加、肌纤维过渡收缩及心肌电信号异常,称为钙反常.
pH反常:缺血引起的代谢性酸中毒造成细胞功能及代谢紊乱,但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒,反而会加重细胞损伤,这称为pH反常.
缺血-再灌注损伤的原因及条件:[原因]:凡是在组织器官缺血基础上的血液再灌注都可能成为缺血-再灌注损伤的发病原因.[条件]:1、缺血时间:过短与过长都不易发生再灌注损伤.2、侧支循环:缺血后侧支循环容易形成者,不易发生再灌注损伤.3、需氧程度:对氧需求高的器官,如心、脑等,易发生再灌注损伤.4、再灌注条件:低压、低温(25度),低pH,低钠,低钙液灌流,可使心肌再灌注损伤减轻、心功能迅速恢复.
★缺血-再灌注损伤的发生机制
与氧自由基生成、钙超载和白细胞激活有关. 缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制
◆1、黄嘌呤氧化酶途径:黄嘌呤氧化酶及其前身黄嘌呤脱氢酶主要存在于毛细血管内皮细胞内.
组织缺氧时,黄嘌呤脱氢酶在Ca2+依赖的蛋白水解酶的存在下,转变为黄嘌呤氧化酶.黄嘌呤氧化酶在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中,释放出大量电子,生成大量自由基(超氧阴离子和H2O2.H2O2经过反应转变成活性更强的OH·.ATP不能用来释放能量----变为次黄嘌呤
2、中性粒细胞:中性粒细胞在吞噬活动增加时耗氧量增加,其摄入O2的大部分在NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化下,接受电子形成氧自由基,杀灭病原微生物.
呼吸爆发:再灌注期组织重新获得O2供应,激活的中性粒细胞耗氧量显著增加,产生大量氧自由基,称为呼吸爆
发或氧爆发,造成细胞损伤.
3、线粒体:再灌注时,线粒体氧化磷酸化功能障碍,损伤的电子传递链成为氧自由基的重要来源.
自由基的损伤作用 1、膜脂质过氧化增强:
膜损伤是自由基损伤细胞的早期表现.
自由基对磷脂膜的损伤作用主要表现--与膜内多价不饱和脂肪酸作用,形成脂质自由基和过氧化物,造成损害.膜脂质过氧化的主要损害表现:
①破坏膜的正常结构:使膜不饱和脂肪酸减少,不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调,细胞外Ca2+内流增加 ②间接抑制膜蛋白功能:使脂质之间形成交联和聚合,间接抑制膜蛋白功能,导致胞浆Na+,Ca2+浓度升高,造成细胞肿胀和钙超载.还可以影响细胞信号转导.
③促进自由基及其他生物活性物质生成:激活磷脂酶C、D,进一步分解膜磷脂,催化花生四烯酸代谢反应,并形成多种生物活性物质—前列腺素等 ④减少ATP生成.损伤线粒体.
2、抑制蛋白质功能:自由基使蛋白和酶的巯基氧化,形成二硫键.血中氧化性谷胱甘肽含量升高,是氧自由基攻击蛋白质巯基的代谢标志.
3、破坏核酸及染色体:80%是由OH·所致. ◆钙超载 钙超载:各种原因引起的细胞内含钙量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象. 细胞内钙超载的机制:
钙超载主要发生在再灌注期,且主要原因是由于钙内流增加,而不是钙外流减少.
1、Na+/Ca2+交换异常:缺血-再灌注损伤和钙反常时,Na+/Ca2+交换蛋白反向转运增强,成为Ca2+进入细胞内的主要途径.
①细胞内Na+升高可直接激活Na+/Ca2+交换蛋白(这是再灌注时激活Na+/Ca2+交换蛋白的主要因素); ②细胞内H+升高间接激活Na+/Ca2+交换蛋白(高H+首先激活Na+/H+交换蛋白);
③蛋白激酶C(PKC)活化间接激活Na+/Ca2+交换蛋白.缺血-再灌注损伤时,内源性儿茶酚胺释放增加,α1肾上腺素能受体激活G蛋白-磷脂酶C介导的信号转导通路,促进磷脂酰肌醇分解,生成IP3和DG.IP3促进细胞内Ca2+释放,DG经激活PKC促进Na+/H+交换,进而增加Na+/Ca2+交换蛋白,使胞浆内Ca2+浓度升高.β肾上腺素能受体兴奋通过激活L型钙通道,引起钙超载.
2、生物膜损伤:细胞膜损伤—膜通透性增加;线粒体及肌浆网膜损伤. 引起再灌注损伤的机制
1、线粒体功能障碍:线粒体过多摄入Ca2+,增加ATP消耗,同时Ca2+与含磷酸根的化合物结合,形成不溶性磷酸钙,干扰氧化磷酸化,使ATP生成减少. 2、激活多种酶:促进膜磷脂分解等.
3、再灌注性心律失常:通过Na+/Ca2+交换形成一过性内向电流,在心肌动作电位后形成延迟后除极. 4、促进氧自由基生成.细胞内Ca2+增加,增强了黄嘌呤氧化酶活性. 5、肌原纤维过度收缩.
白细胞的作用 无复流现象:心肌局部缺血一段时间后,恢复血流时,部分缺血区并不能得到充分的血液灌流.中性粒细胞激活及其致炎细胞因子的释放是引起微血管床及血液流变学改变和产生无复流现象的病理生理学基础. 白细胞激活
白细胞激活的主要机制:
1、再灌注损伤,大量趋化因子,吸引中性粒细胞聚集于缺血区的血管内. 2、再灌注期,激活的中性粒细胞也释放具有趋化作用的炎性介质,如白介素等.
3、再灌注期:中性粒细胞和血管内皮细胞表达黏附分子增加.黏附分子指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间黏附的一大类分子的总称.如整合素、选择素、细胞间黏附分子、血管细胞黏附分
子等.
中性粒细胞介导的再灌注损伤 1、微血管损伤:
①白细胞黏附--微血管血流阻塞 ②血管内皮细胞肿胀--微血管狭窄
③自由基损伤和中性粒细胞黏附—微血管通透性增加. 2、细胞损伤:大量致炎物质的释放.
心脏缺血-再灌注损伤的变化
再灌注性心律失常:其中以室性心律失常,特别是室性心动过速和室颤最常见. 心肌舒缩功能降低:心输出量减少,LVEDP升高.
心肌顿抑:心肌并未因缺血发生不可逆损伤,但在再灌注血流已经恢复或基本恢复正常后一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象.
心肌顿抑发生的机制主要是自由基爆发生成和钙超载,另外与ATP减少和Ca2+敏感性增高也有关. 自由基与膜磷脂、蛋白质、核酸等发生过氧化反应,破坏心肌细胞胞浆和膜蛋白的功能,造成细胞内外离子分布异常,心肌舒缩功能降低;
自由基与钙超载均可损伤线粒体膜,使线粒体功能障碍,ATP生成减少,心肌能量代谢障碍; 钙超载和自由基直接损伤收缩蛋白,甚至引起心肌纤维断裂,抑制心肌收缩功能;
自由基破坏肌浆网膜,抑制钙泵活性,引起钙超载和心肌舒缩功能障碍.钙超载与自由基互为因果,进一步抑制心肌功能.
心肌代谢变化:ATP等高能磷酸化合物含量降低,AMP、腺苷等降解产物增加.氧化型谷胱甘肽含量进行性增加,还原型谷胱甘肽含量减少,提示再灌注时活性氧产生增多. 心肌超微结构的变化:出现各种损害. 脑缺血再灌注损伤的变化