品)在位置30+31(基因型3b)或30+62(基因型3i)为≥3620 nM。
在细胞培养组合抗病毒活性研究利用基于细胞HCV复制子系统在细胞培养，达卡他韦与干扰素α，HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，HCV NS5B核苷类似物抑制剂，和HCV NS5B非-核苷抑制剂无拮抗作用。 耐药性 在细胞培养中
在细胞培养中选择对达卡他韦 有易感性减低的HCV基因型1a，1b，和 3a复制子变异体，和确定达卡他韦 -耐药NS5A氨基酸变异体的基因型和表型特征。基因型1a复制子的表型分析表达单个NS5A M28T，Q30E，Q30H，Q30R，L31V，Y93C，Y93H，和Y93N取代表现对达卡他韦减低易感性分别减低500-，18500-，1083-，900-，2500-，1367-，8500-，和34833-倍。对基因型1b，L31V和Y93H单个取代和L31M/Y93H和L31V/Y93H组合表现33-，30-，16000-，和33667-倍分别对达卡他韦减低易感性。一个P32- 缺失(P32X)在基因型1b 减低达卡他韦 易感性至>1,000,000-倍。
对基因型3a，单个A30K，L31F，L31I，和 Y93H取代表现出减低对达卡他韦 易感性分别117-，320-，240-，和3733-倍。 在临床研究中
在ALLY-1，-2，和-3试验有HCV基因型1或基因型3感染和被受试者中用DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林治疗共12周，31例受试者(11例有基因型1a，1例有基因型1b，和19例有基因型3)由于病毒学失败定性对耐药性分析。基于群体核苷酸序列分析基线后NS5A和NS5B分别对31和28例受试者可得到结果。
来自所有31受试者在病毒学失败时病毒隐藏一个或更多以下NS5A耐药性关联取代(预先存在氨基酸多态性或治疗出现取代)：对基因型1a受试者M28T，Q30H/K/R，L31M/V，
H54R，H58D/P，或Y93C/N受试者，P32-缺失(P32X)对基因型1b受试者，和A30K/S，L31I，S62A/L/P/R/T，或Y93H for对基因型3受试者。HCV基因型1a病毒学失败受试者中，最常见NS5A氨基酸取代发生在位置Q30(Q30H/K/R；73%[8/11]，所有治疗-出现)。HCV基因型3病毒学失败受试者中，最常见NS5A氨基酸多态性或治疗-出现取代是Y93H(89%[17/19]，治疗-出现在11/17受试者)。
对NS5B，6/28例受试者在病毒学失败时有病毒有NS5B取代可能地伴随索非布韦耐药性或暴露：A112T，L159F，E237G，或Q355H(基因型1a受试者)，或S282T+Q355H(基因型3受试者)。 耐药性相关取代的持久性
来自ALLY-3对达卡他韦耐药性相关取代在HCV基因型3-感染受试者的持久性可得到有限数据。在分开的一项长期随访2/3期临床试验研究主要是HCV基因型1-感染受试者用含达卡他韦方案，在大多数受试者有治疗-出现NS5A耐药性相关取代病毒群持续在可检测到水平共1年以上。
基线 HCV氨基酸多态性对治疗反应的影响
基因型1a NS5A多态性：在ALLY-1和ALLY-2试验在HCV基因型1a-感染的有硬化受试者，一个NS5A氨基酸多态性在位置M28，Q30，L31，或Y93的存在(被定义为从参比品任何变化被基于群体核苷酸测序确定)是伴随DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林共12周减低疗效(见表11)。由于样本大小有限，得到的数据不足确定在受试者有硬化特异性NS5A多态性在这些位置对SVR12率的影响。6/54受试者(11%)有硬化在基线时有以下特异性NS5A多态性之一：M28V/T(n=2)，Q30R (n=1)，L31M (n=2)，或Y93N (n=1)；2例受试者有M28V或Q30R实现SVR12而4例受试者有M28T，L31M，或Y93N未实现SVR。在基线时11/112例(10%)受试者无硬化有一个或更多以下特异性NS5A多态
性：M28T/V (n=3)，Q30H/L/R (n=5)，L31M (n=1)，和Y93C/H/S (n=4)；所有非硬化受试者有这些基线NS5A多态性实现SVR12。根据来自合并临床试验1026例HCV基因型1a NS5A氨基酸序列的分析，在这些位置多态性的流行总体为11%，和11%在美国。
基因型1b NS5A多态性：在一项在ALLY-1和-2的合并分析43例受试者被感染有HCV基因型1b有可得到的基线核苷酸序列数据，来自21% (n=9)受试者接受DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林病毒有以下基线NS5A氨基酸多态性之一：R30K/M/Q (n=4)，L31M(n=2)，或Y93H (n=3)。所有9例有NS5A多态性受试者实现SVR12，包括5例为非硬化和4例是在移植后期。
基因型3 NS5A多态性：在ALLY-3试验其中HCV基因型3-感染的受试者接受DAKLINZA和索非布韦共12周，一个NS5A Y93H多态性的存在是伴随减低的SVR12率(见表11)。在一项175例受感染HCV基因型3受试者有可得到的基线核苷酸序列数据在ALLY-1，-2，和-3试验的合并分析，来自7%(13/175)受试者病毒有NS5A Y93H多态性，和这些受试者所有13例是在ALLY-3试验。NS5A序列的系统发育分析表明所有基因型3受试者有可得到数据在ALLY-1，-2，和-3试验(n=175)被感染有HCV亚型3a。
交叉耐药性
根据在细胞培养复制子研究观察到耐药性模式和HCV基因型3-感染受试者，达卡他韦 和其他NS5A抑制剂间预期交叉-耐药性。达卡他韦和直接作用抗病毒药的其他类别间预期没有交叉-耐药性。未曾研究以前达卡他韦 治疗经验对其他NS5A抑制剂疗效的影响。相反地，未曾研究在以前治疗用方案包括一种NS5A抑制剂以前曾失败受试者中研究DAKLINZA与索非布韦联用的疗效。 13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 癌发生和突变发生
用达卡他韦 在Sprague Dawley大鼠进行2-年致癌性研究和在转基因(Tg rasH2)小鼠一个
6-个月研究。在大鼠2-年研究中，在剂量直至50 mg/kg/day(良性别)。在这些剂量达卡他韦暴露在人治疗每天剂量全身暴露约6-倍(雄性和雌性)未观察到肿瘤发生率药物相关增加。在转基因小鼠在剂量300 mg/kg/day(两性别)未观察到肿瘤发生率药物相关增加。 达卡他韦没有遗传毒性在一组在体外或在体内试验，包括细菌致突变性(Ames)试验，在中国仓鼠卵巢细胞，或在一项体内在大鼠中口服微核研究哺乳动物突变试验。. 生育力受损
在雌性大鼠在被测试任何剂量达卡他韦 对生育力没有影响。在雌性在这些剂量达卡他韦暴露是在人每天治疗剂量全身暴露的约24-倍。在雄性大鼠中，对生殖终点影响在200 mg/kg/day 包括减低前列腺/精囊重量，畸形精子最小地增加，以及被治疗雄性在窝内平均植入前丢失增加。在雄性200 mg/kg/day剂量是在每天治疗剂量人达卡他韦 全身暴露的约26-倍。在雄性在50 mg/kg/day未产生令人注目影响和在人每天推荐剂量暴露的4.7-倍。
如DAKLINZA和索非布韦是与利巴韦林给药，对利巴韦林对生育力损伤资料也应用于这个组合方案(见利巴韦林处方资料)。 14 临床研究 14.1 临床试验的描述
如在表12中总结在三项3期临床试验中评价DAKLINZA与索非布韦组合和有或无利巴韦林的疗效[见临床研究(14.2，14.3，14.4)]。这些临床试验期间为使用高纯系统用COBAS? TaqMan? HCV检验(版本2.0)测量HCV RNA水平。分析有定量低限(LLOQ)25 IU每mL。持续病毒学反应是主要终点和被定义为在治疗后12周时HCV RNA低于LLOQ(SVR12)。