第三篇 化学治疗药物 （Chemotherapeutic Agents）
第十八章 抗生素（Antibiotics）
20世纪40年代初青霉素用于临床，从而揭开了抗生素的序幕。最初抗生素是从发酵方法得到的微生物次级代谢产物，从1949年首次完成对氯霉素的全合成开始，抗生素并不局限是微生物的次级代谢产物，新的全合成、半合成的抗生素陆续推上临床。20世纪50年代半合成抗生素只占上市抗生素的10％，到20世纪90年代新上市的半合成、全合成产品率已几乎达到100％。因此目前对抗生素的定义是：抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同化合物或结构类似物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制或有其他药理作用的药物。我国已能生产大部分抗生素，原料药产量占世界第一。
早期抗生素主要用于抗细菌性感染，现已发展到抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂和免疫抑制剂等各方面，因此将这些药物统称为微生物药物（Microbial medicine）。本章仅介绍各类抗细菌性感染的抗生素，抗肿瘤、抗结核和抗病毒抗生素见有关章节。
抗生素的分类目前还不统一，药物化学习惯以化学结构分类，便于了解各类抗生素的结构及其理化性质。抗生素按化学结构可分为以下几类： 1、β-内酰胺类；2、四环素类；3、氨基糖苷类；4、大环内酯类；5、多肽多烯类；6、其它类。
第一节 ?-内酰胺类抗生素（?-Lactam Antibioics）
一、基本结构及结构特点
β-内酰胺类抗生素是指分子中含有?-内酰胺环的抗生素，是品种最多的一类抗生素。 1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素，他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的平皿时，发现一只平皿被霉菌所污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从1941年开始青霉素G广泛用于临床。1945年Brotzu发现头孢菌素，1962年头孢菌素Ⅰ成功应用临床 ，出现了第一代头孢菌素。由于青霉素在使用中陆续被发现有过敏反应，耐药性，抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，世界各国花费巨大财力对青霉素的结构进行改造。从20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床。同时头孢菌素类抗生素也飞速发展，到20世纪90年代已有第二代、第三代和第四代头孢菌素大量上市。
?-内酰胺类抗生素的基本母核（图18-1）可分为九类：青霉烷（Penam）、氧青霉烷（Oxapenam）、碳青霉烷（Carbapenam）、青霉烯（Penem）、碳青霉烯（Carbapenem）、头孢烯（Cefem）、氧头孢烯（Oxacephem）、碳头孢烯（Carbacephem）和单环?-内酰胺 （Monobactam）。
65X43265X4376X54332O71N
NO712
NO812
O4N1
X = S Penam X = O Oxapenam
X = S Penem X = C Carbapenem
X = S Cefem X = O Oxacephem
Monobactam
1
X = C Carbapenam X = C Carbacephem
图18-1 β-内酰胺类抗生素的基本母核
β-内酰胺类抗生素的基本结构有青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）、碳青霉烯类（Carbapenems）和单环β-内酰胺类（Monobactams）（图18-2）。
RCONHOXH465S7XH3N21R1CONHO7861S453CH2R2HR1O76514N2SR2N23COOHR3CONH32R2COOH
COOH
4ONR11
青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类单环 ?-内酰胺类
图18-2 ? -内酰胺类抗生素的基本结构
从上述结构分析，β-内酰胺类抗生素的结构具有以下特点：
1、均具有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺类外，四元环通过N原子及相邻的叔碳原子与另一个五元或六元环相稠合，青霉素类的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素类的稠合环则是氢化噻嗪环。
2、除单环β-内酰胺类外，2位碳原子上连有一个羧基。青霉素类的6位、头孢菌素类的7位和单环β-内酰胺类的3位都有一个酰胺基侧链。
3、β-内酰胺环上取代基的构型：在环平面之下称为α键，用虚线表示，如图18-2中青霉素结构的?COOH，?H；在环平面之上称为β键，用实线表示，如图18-2中的-NHCOR 。
4、β-内酰胺环的优势构象是两个稠合环非共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。图18-3是青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构。
NOSNOOO 图18-3 青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构图（氢原子均已被略去）
5、青霉素类的母核6氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanic acid , 6-APA）有3个手性碳原子，理论上有8个旋光异构体，只有绝对构型为2S，5R，6R的有抗菌活性，这是全合成十分困难的原因之一。头孢菌素类的母核7-氨基头孢霉烷酸（7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA）有4个旋光异构体，抗菌活性体的绝对构型是6R，7R。抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与侧链酰胺基上取代基碳原子的手性有关，不同旋光异构体的活性有很大的差异。
HHH2NONHHSCH3CH3H2NONSOCOOHOCH3 COOH
6-Aminopenicillanic acid 7-Aminocephalosporanic acid
二、β-内酰胺类抗生素的作用机理
β-内酰胺类药物的作用靶点[1]是青霉素结合蛋白（Penicillin-binding proteins，PBPs），包
2
括转肽酶（Transpeptidase）、羧肽酶（Carboxypeptidases）和内肽酶（Endopeptidases）等。PBPs是许多细菌的细胞壁上存在的能与青霉素类或头孢菌素类相结合的特殊蛋白分子，它们在细菌生长、繁殖中发挥重要作用，是参与细胞代谢的各种酶系，包括与细菌细胞壁合成有关的酶，β-内酰胺类药物的杀菌作用是通过与PBPs作用而抑制细菌细胞壁的生物合成。细菌细胞壁的主要成分为肽聚糖，其生物合成过程是由N-乙酰葡糖胺（Glc – Nac）和N-乙酰壁氨酸（Mur – Nac）交替组成线状聚糖链短肽，在D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（简称肽聚糖转肽酶Peptidoglycan transpeptidase）的催化下进行转肽（交联）反应，使线状高聚物转化成交联结构，生成具有网状结构的糖多肽，完成细胞壁的合成。β-内酰胺类抗生素的构象与肽聚糖D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）的末端结构（图18-4上）相似，青霉素竞争性地与酶的活性中心以共价结合（图18-4下），具有不可逆的抑制作用。由于缺乏酶的催化，短肽不能转变成链状结构而无法合成细胞壁。无细胞壁，细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，细菌死亡。
OH3COHD-alaR催化细菌细胞壁 的合成CH2OHPBPsH3N+D-alaNRNOOH3CNOOO转肽酶转肽酶细菌细胞壁(DalaDala)H3CCH3OH3CCH3OOHNRNONOSNOPBPsNH3+转肽酶与青霉素结合ROSOH转肽酶青霉素O被青霉素酰化的转肽酶
图18-4 以青霉素为代表的β-内酰胺类药物作用机理示意图
青霉素通过抑制肽聚糖转肽酶而抑制细菌细胞壁的合成，这种作用特点有很大的优越性，因为细胞壁是细菌细胞所特有的，而哺乳动物细胞无细胞壁，药物对人体细胞不起作用，对细菌具有很高的选择性，故? -内酰胺类药物是毒性较小的抗生素。
不同细菌的细胞膜上PBPs数量和组成不同，不同的青霉素有不同的PBPs结合部位，导致各种药物的细菌敏感性不同，产生不同的抗菌作用。因此药物对PBPs的结合率下降，或产生新的PBPs也是引起耐药性的原因之一。
三、青霉素类
青霉素类包括微生物来源和半合成两种。 （一）天然青霉素
从青霉菌培养液中提取得到的七种成分中，只有青霉素G（Benzylpenicillin，Penicillin G）的含量最高，抗菌作用最强，具有临床应用价值，供药用为其钾盐和钠盐。目前Benzylpenicillin虽然可以全合成，但成本高，故还是以发酵生产为主。
青霉素钾（Benzylpenicillin Potassium）
HHHNSOONHOKCH3CH3O
3
化学名为[2S-(2α,5α,6?)]-3,3-二甲基-7-氧代-6-[(苯乙酰基)氨基]-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸单钾盐（[2S-(2α,5α,6?)]-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1- azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid monopotassium salt）。别名青霉素G（Penicillin G）。
本品为白色粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性。在水中极易溶解，在乙醇中略溶，在脂肪油或液体石蜡中不溶。本品不稳定，在酸、碱、氧化剂等条件下，迅速失去活性。其水溶液在室温放置也容易失效。
Benzylpenicillin是由青霉菌（Penicillium notatum）的培养液中分离而得，发酵时加入少量的苯乙酸或苯乙酰胺作为前体，可提高Benzylpenicillin的发酵产量。
Benzylpenicillin是一个有机酸（pKa 2.65～2.70），不溶于水，可溶于有机溶剂。临床上常用其钠盐、钾盐或普鲁卡因盐，以增强其水溶性。
本品具有良好的抗菌作用，用于各种球菌和革兰氏阳性菌如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。
Benzylpenicillin的特点是抗菌作用强，用于各种球菌和革兰氏阳性菌，但缺点之一是化学性质不稳定，在酸、碱条件下或β-内酰胺酶存在下，均易发生水解和分子重排，使β-内酰胺环破坏而失去抗菌活性。金属离子、温度和氧化剂可催化上述分解反应。Benzylpenicillin用于临床后，存在以下问题。
1、不耐酸
Benzylpenicillin的母核是由四元的β-内酰胺和五元的氢化噻唑并环而成，二个环的张力都比较大，而且β-内酰胺环中羰基氧和氮上的孤电子对不能共轭，所以碳基碳易受亲核性试剂的进攻，而碳基氧和内酰胺氮易受亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。
Benzylpenicillin在强酸中加热水解，产物是比较复杂的。先重排，再开环生成中间体青霉氧酸（Penicilloic acid）[2]，后者非常不稳定，脱羧后生成青霉噻唑酸（Penilloic acid），并可进一步被水解为青霉醛（Penilloaldehyde）和青霉胺（Penicillamine），这是3个最终的分解产物。
HROO+NHHSNH+HCH3CH3CO2HH3CH+RHHH+NSOOHNRCH3CH3CO2HH2OOONHHSHNOHCH3CH3CO2HPenicilloic AcidCH3CO2HROHNHO+H2NHSCH3CH3COOH_CO2SROHNNHPenilloic AcidPenilloaldehydePenicillamine
在稀酸中（如pH 4.0）室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，经分子内重排生成青霉二酸（Penillic Acid）。
HRCNOONSCH3CH3COOHpH 4RCNNOHHOOCSCH3CH3COOHSNRNCH3CH3COOH
Penillic Acid
重排产物和分解产物都无抗菌活性。胃酸的酸性强，可导致酰胺侧链水解和β-内酰胺环开环而使Benzylpenicillin失活。所以Benzylpenicillin不能口服，也不能和酸性药物一起使用，
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需肌肉注射。
2、不耐酶，并在碱性条件下也不稳定
Benzylpenicillin在碱性条件下，或在β-内酰胺酶的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，开环后脱羧重排生成中间体青霉噻唑酸。后者可进一步生成青霉醛和青霉胺。
RHCNOONHSCH3CH3COOHOH-or?-LactamaseRHCNO-OSNOHCH3CH3H2ORONHHSHNOHCH3CH3CO2HCOOHOH3C_CO2SROHNNHPenicilloic AcidCH3CO2HROHNHO+H2NHSCH3CH3COOHPenilloic AcidPenilloaldehydePenicillamine
3、耐药性及耐药机理
Benzylpenicillin大量使用后，耐药菌株相应增多，细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性，主要是细菌在接触药物后，通过质粒或染色体介导发生基因突变产生的[3]。按不同的产生方式，对β-内酰胺类抗生素产生耐药的机理主要有四种[4]。第一是细菌（主要是革兰氏阳性菌）产生抗生素灭活酶，例如β-内酰胺酶（β-Lactamase），催化β-内酰胺开环降解（图18-5，下），使抗生素水解失活[5]。第二是改变靶点PBPs的结构，使抗生素对蛋白亲和力下降。第三是由于细菌细胞膜通透性改变，使抗菌药物无法进入或减少药物进入细胞体内。第四是细菌增强外排，使抗生素被泵出细胞壁，增加药物的外流而使药物不能产生活性。
H2NHHSNOCH3CH3Penicillin acylaseHHHSNOONCH3CH3HCOOH21β-Lactamase RO6-APAHHHSNOHNOHCH3CH3COOHHCOOHPenicilloic acid
图18-5 青霉素分别与β-内酰胺酶（1）及青霉素酰化酶（2）的作用
解决耐药性的办法有两种，可以发展耐酶的半合成类β-内酰胺药物，还可以设计β-内酰胺酶的抑制剂。
4、抗菌谱窄
Benzylpenicillin只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效。这与其抗菌机理有关，革兰氏阳性菌（G）的细胞壁肽聚糖含量比革兰氏阴性菌（G）高，所以Benzylpenicillin对阳性菌比较敏感，对革兰氏阳性菌的活性比较高。而革兰氏阴性菌的细胞壁主要由青霉素不易透过的脂蛋白、脂多糖和磷脂组成，故对青霉素不敏感，这是青霉素抗菌谱窄的原因。
5、过敏反应
Benzylpenicillin的过敏反应非常普遍，约0.7～10%的患者对Benzylpenicillin过敏，占过敏病人的74％。过敏反应是青霉素中所含的一些杂质引起的。引起过敏反应的基本物质有两
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