H CH3 H
H H CH3
Gentamicin C1a Gentamicin C2 Sagamicin
临床上使用Gentamicin C1、C1a、和C2混合物的硫酸盐，为白色或微黄白色结晶，无臭。沙加霉素（Sagamicin）是6-N-甲基庆大霉素C1?，抗菌作用与Gentamicin相似，优点是对听觉和肾的毒性比Gentamicin小。
庆大霉素的衍生物还有西索米星（Sisomicin）及其1-N-乙基化合物奈替米星（Netilmicin）。
NH2OONH2HOH3CONHCH3OHOOHNH2HOONHCH3ONH2NH2NH2OOOHNH2NHC2H5
OH
Sisomicin Netilmicin
四、新霉素及其衍生物
新霉素（Neomycin）是链霉菌（Streptomyces fradiae）产生的，分离出A、B、C三种成
分，其中以新霉素B为主要成分， 而A和C不仅活性比B低，且毒性却大得多，Neomycin B的抗菌作用比Neomycin C强2～4倍。
RH2CHOHOONH2H2NOOHOHOHOONH2CH2OOHCH2O新霉胺新霉胺（新霉素A)NH2脱氧链霉胺新霉二糖胺OH
H2N
R=- NH2，新霉素B ；R= -OH，巴龙霉素
Neomycin B是新霉二糖胺与新霉胺缩合成的苷，本品口服很少吸收，主要用以治疗肠道、皮肤、耳、鼻、咽喉等感染。新霉胺（Neosamine）就是Neomycin A，是新素胺和脱氧链霉胺缩合而成，新霉二糖胺（Neobiosamine）是新素胺和D-核糖缩合成苷。C与B的区别仅在新霉二糖胺5位上-CH2NH2与-H的取向不同。
巴龙霉素（Paromoycin）是放线菌（Streptomyces rimosus paromoycinus）产生的，结构与Neomycin B相似，只是在新素胺的C-6上把氨基换成羟基。是肠道专用药，治疗各种菌痢，对阿米巴病有特效。
第四节 大环内酯类抗生素（Macrolide Antibiotics）
大环内酯类的基本结构特点是以一个多羟基的14元~16元环大环内酯为母体，通过羟基，与1～3个去氧氨基糖缩合成碱性苷。1952年发现的第一个大环内酯类抗生素是红霉素（Erythromycin，EM），主要用于耐药的金葡萄菌、肺炎球菌、溶血链球菌等。但Erythromycin
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化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键的水解，遇碱内酯环则易破裂。到70年代后期，新发现Erythromycin及衍生物对?-内酰胺抗生素无效的支原体、衣原体、弯曲菌、变杆杆菌及对一些棘手的新致病源如躬形体、螺旋体有特殊的治疗效果，是治疗军团菌病的首选药。除抗菌作用外，还发现了许多具有新生理活性的大环内酯，如抗寄生虫、抗病毒、抗肿瘤、酶抑制剂等作用，所以对大环内酯药物再度重视。以Erythromycin为先导物开发的大环内酯类有：交沙霉素（Josamycin）、麦迪霉素（Midecamycin）、螺旋霉素（Spiramycin）和乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）等。虽然抗菌活性没有超过Erythromycin，但不良反应低。大环内酯类抗生素的不良反应主要是使胃肠道菌群紊乱，对肝脏、心脏损害，以及耳毒性反应。20世纪80年代以来，半合成的罗红霉素（Roxithromycin, RM）、阿奇霉素（Azithromycin, AM）、克拉霉素（Charithrimycin, CM）、地红霉素（Dirithromycin, DM）陆续上市，被称为第二代红霉素。近年上市的16元大环内酯衍生物有米卡霉素（Miokamycin，二乙酰麦迪霉素），罗他霉素（Rokitamycin）等新品种的抗菌谱与Erythromycin相似，对酸稳定，半衰期长，而且毒性下降。已由第一代发展到第三代。
大环内酯类抗生素作用机理是作用于敏感细菌的核糖体50S亚单位，通过阻断转肽作用和（或）m-RNA 转位而抑制细菌的蛋白质合成。临床上细菌对大环内酯类产生耐药的原因是50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后甲基化，导致细菌对大环内酯耐药。由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。
一、红霉素及其结构改造的衍生物
红霉素（Erythromycin）是从红色链丝菌（Streptomyces erythrus）中产生的，分离出A、
B、C三种成分。A是主要活性成分，B活性低，毒性大，C的活性也很低，可视为主要杂质。Erythromycin A是一个14元大环内酯，是由红霉内酯环（Erythronolids）和两分子糖结合的碱性甙，3位是克拉定糖（Cladinose），5位是脱氧氨基糖（Desosamine，德糖胺）。
OH3C10RH3C1112OH13OO4123CH3O9CH386OHCH35CH3OO Erythromycin
A
H3CROOR13''CH3CH3OHCH3NCH3 R
-OH -H -OH
R1
-CH3 -CH3 -H
B
脱氧氨基糖CH3C
克拉定糖
红霉素 A（Erythromycin A）
CH3H3CHHOHOH3CHHOCH3OOHCH3OCH3CH3OOHCH3OHHCH3HH3COHCH3ON(CH3)2OHO
化学名为3-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-?-L-核-吡喃糖基)氧]-13-乙基-6,11,12-三羟
基-2,4,6,8,10,12-六甲基-5-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-?-D-木-吡喃糖基]氧]-氧杂环十四烷
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-1,9-二酮
（3-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-?-L-ribo-hexopyranosy)oxy]-13-ethyl-6,11,12-trihydroxy-2,4,6,8,10,12-hexamethyl-5-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-?-D-xylo-hexopyransyl]oxy]oxacyclotetradecane-1,9-dione）。
本品为白色或类白色结晶或粉末，无臭味苦，微有引湿性。本品在甲醇、乙醇或丙酮中在中性或微碱性水溶液中稳定，pH 6以下易破坏，在酸性条件下，Erythromycin迅速失易溶，在水中极微溶。可与酸成盐，其盐易溶于水。
去活性。主要是经历了一个分子内的环合及水解反应（图18-10）。在氢离子存在下，Erythromycin 6位的羟基与9位的酮形成半缩酮羟基，再与8位上的氢脱水生成8,9-脱水-6,9半缩酮衍生物。然后12位羟基与C-8，C-9双键加成，进行分子内环合，生成6,9-9,12-螺缩酮（Spiroketal）；最后11位羟基与10位氢脱去一分子水并且水解生成红霉胺和克拉定糖，这种降解反应使Erythromycin失去抗菌活性。
CH3OCH398106OHCH3H＋CH3HO98CH3OCH3CH38O6CH3H＋加成脱水CH3HOHOCH39加成红霉素A8，9－脱水－6，9－半缩酮CH39CH3HOCH312OO6CH3CH3脱水水解HOCH3HOHOCH3OCH3OCH3OHOCH3＋H3C6，9－9，12－螺缩酮红霉胺克拉定糖
图18-10 红霉素分子内环合作用
Erythromycin抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期是1～2 h，而且在酸中易分解迅速失去活性。早期为了增加Erythromycin的稳定性和水溶性，曾研制Erythromycin的酯类和盐类半合成衍生物。
OH3C10RH3C1112OH13OO4123CH3O9CH386OHCH35ROOCH3O
R
H5C2OCO-
H3COCH3OCH33''CH3CH3OHNCH3A
A
C12H25OS3 H CH3(CH2)16COOH
药物 红霉素碳酸乙酯 红霉素硬酯酸酯 依托红霉素 醋硬酯红霉素
CH3(CH2)16CO- C2H5CO- CH3CO-
CH3
红霉素碳酸乙酯（Erythromycin Ethylcarbonate）可配成混悬液供儿童服用。红霉素硬酯酸酯
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（Erythromycin Stearate）和依托红霉素（Erythromycin Estolate，无味红霉素）均比Erythromycin稳定，后者是Erythromycin的丙酸酯的十二烷基硫酸盐。醋硬脂红霉素（Erythromycin Acistrate）是一种无苦味，毒性低的衍生物，具有良好的药物代谢动力学性质，作用时间较长。
对Erythromycin分子内环合降解作用的抑制，是提高Erythromycin稳定性和抗菌活性的关键问题。Erythromycin在酸催化的水解反应中，参与的基团有C-9酮，C-6羟基，C-8氢，因此结构改造主要在这些部位进行，9位酮羰基的结构改造比较成功。为了增强抗菌活性，将羰基与羟胺形成红霉肟，再与侧链缩合得到罗红霉素（Roxithromycin，RM）。Roxithromycin是9-[O-(2-甲氧乙氧基)甲基]肟红霉素，对酸稳定，口服吸收迅速。由于副作用小具有最佳的治疗指数。多用于儿科。另一种成功的方法是经Beckman重排可得阿奇霉素（Azithromycin ，AM），是一个15元环大环内酯衍生物，比14元环具有更为广泛的抗菌谱，不仅提高了活性，而且改善了药代动力学性质。克拉霉素（Clarithromycin, CM）是Erythromycin 6位羟基甲基化得到的，可防止分子内环合作用，故称6-O-甲基红霉素。Clarithromycin对酸稳定，在体内的活性明显高于红霉素及麦迪霉素，而且体内的代谢产物14-(R)羟基克拉霉素对流感嗜血杆菌有特效。它可耐酸，血药浓度高，对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体都有效，活性比Erythromycin强2～4倍，毒性只有Erythromycin的1/2～1/24。上述药物已在临床上使用，属于第二代大环内酯类抗生素。
对Erythromycin及其第二代衍生物的构效关系进行研究，发现以下规律：（1）Erythromycin脱氧糖胺上的C-3＇二甲氨基是抗菌活性的药效团，任何改变将导致活性下降或消失。（2）克拉定糖C-3″的甲氧基，C-4″羟基对抗菌活性影响较大，改变时一般活性下降，但C4″位O形成磺酸酯或被氨基取代时，活性可改善。（3）红霉内酯环也是抗菌活性的必要结构，内酯环开环时，抗菌活性大幅度下降。（4）红霉内酯环C-9羰基对活性影响较大，还原时可使活性消失，而形成肟或以氨基取代则可保留抗菌活性。肟基中的羟基进一步醚化或酯化可增强对酸的稳定性。（5）对红霉内酯环C-6或克拉定糖C-4″羟基的烷基化可增强化合物的耐酸性，氧甲基活性最强，但随着烷基碳链增长，或氧-烷基数目增加，抗菌活性下降。
H3COH3CHOH3COHH3COOCH3OHOCH3OOCH3CH3CH3OCH3CH3CH3OOHOOCH3CH3NCH3N(CH3)2OHOHCH3OCH3CH3OOOH3CHOH3CHOHOHNHOHCH3HOOH3CHHCH3CH3OHHCH3OH3C
Clarithromycin Roxithromycin
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H3CNH3CHOH3COHH3COOCH3OHOCH3OCH3CH3CH3OHCH3NNNOOCH3HOCH3OOOCH3H3CNOHH3COOHOOCH3OCH3OCH3CH3OH3CONCH3CH3NCH3
Azithromycin Telithromycin
Erythromycin的缺点是酸性环境易失去抗菌活性，Erythromycin第二代衍生物包括Azithromycin、Clarithromycin和Roxithromycin等口服不受胃酸影响，吸收良好，体内分布广，组织药浓度高和半衰期长等优点，但其缺点是与Erythromycin有交叉耐药性。对大环内酯进一步进行结构修饰，发现了可以解决耐药性的药物。如酮内酯类的结构，其化学结构特点是3位克拉定糖部分由酮基取代，11、12位扩展形成11,12-环氨甲酸酯的新14元大环内酯。代表药物是由法国Roussel-Uclaf 公司研制成功的泰利霉素*（Telithromycin，TLM），它是第一个第三代大环内酯，对其他大环内酯产生耐药的菌都有很强的抗菌作用[13]，如Telithromycin对革兰氏阳性球菌的抗菌活性是Clarithromycin的2～4倍。研究发现，3位的酮基是对排除药物的耐药菌的关键基团，由此改变了一直认为3位的糖基是抗菌活性药效团的看法。
阿奇霉素（Azithromycin, AM）
H3CNH3CHOH3COHH3COOCH3OHOCH3OCH3CH3CH3OHCH3H3COOOCH3CH3NCH3HO
化学名为[2R-(2R*,3S*,4R*,5R*,8R*,10R*,11R*,12S*,13S*,14R*)]-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲
基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖)-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-吡喃木糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮 （[2R-(2R*,3S*,4R*,5R*,8R*,10R*,11R*,12S*,13S*,14R*)]-13-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)-oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylo-hexopyranosyl]oxy]-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one））。简称9-脱氧-10a-氮杂-10a-碳-红霉素。
白色结晶性粉末，无臭，味苦。在水中几乎不溶，在甲醇、丙酮、氯仿和稀盐酸中易溶。属于N杂大环内酯类，这种结构阻碍了分子内部形成半缩酮的反应，因此对酸稳定。它比红霉素具有更广泛的抗菌谱，对流感嗜血杆菌、?-内酰胺酶产生菌有很强的抑制作用。特别是半衰期长，68～76小时，每天给药一次，组织浓度高。对付一些难控制的病原体比红霉素作用 强2～4倍。与其他红霉素衍生物不同，阿齐霉素对某些难对付的细菌具有杀菌作用，还可以治疗艾滋病患者的分支杆菌感染。阿齐霉素的一个突出优点是具有独特的药代动力学性
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