质，吸收后可被转运到感染部位，达到很高的组织浓度，一般可比细胞外浓度高300倍。阿齐霉素吸收后，大部分以原型存在，主要代谢产物是二甲基化衍生物，失去抗菌活性。阿齐霉素的另一特性是抗生素后效应 （Post-antibiotic effect，PAE）较长，可达2.3～4.7小时，优于?-内酰胺类抗生素。
二、麦迪霉素及其衍生物
麦迪霉素（Midecamycin）是米加链霉菌（Streotomyces mycasofacies）产生的，包括麦迪
霉素A1～A4，其中以A1为主，是16元环内酯与碳霉胺糖和碳霉糖结合成的碱性苷。为白色或淡黄色结晶。Midecamycin对葡萄球菌，链球菌，肺炎双球菌等有效率高，且不良反应小，毒性低。可在C-9、C-2＇、C-3″及C-4″上引入酰基，Midecamycin的活性与亲脂性有关，酰化物更易透入细菌细胞中去，在3″和4″位引入酰基，可提高化合物进入细菌细胞的渗透性。如1982年上市的米卡霉素（Miokamycin，9,3″-二乙酰麦迪霉素），比Midecamycin更有效，吸收良好，对敏感菌引起的感染有较好的治疗效果，且没有苦味。
CH3RCH3O3CH3O21OOCOC2H5CH2CHOHO5O碳霉胺糖CH3，2NOCH3OCH3R
-OH -OH
R′
-COC2H5 -COCH2C2H5 -COC2H5 -COCH2C2H5 -COCH3
麦迪霉素 A1 麦迪霉素 A2 麦迪霉素 A3 麦迪霉素 A4 米卡霉素
OOHCH33''CH34''OR'＝O ＝O -OCOCH3
碳霉糖
三、螺旋霉素及衍生物
螺旋霉素（Spiramycin）是由螺旋杆菌 （Streptomyces spiramyceticus）产生的含有双烯
结构的16元环大环内酯。1954年在法国首次分离获得Spiramycin，在内酯环的9位与去氧氨基糖缩合成碱性苷，3位分别是乙酰和丙酰基。本身为多组份抗生素，包括螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ。Spiramycin及其衍生物在体内抗菌作用强，并具有持续的抗生素后效应，它们在组织细胞内浓度高，不良反应低于Erythromycin，除了与Erythromycin相同的药理作用外，对艾滋病人的隐孢子虫病，弓形体等有良好的疗效。
Spiramycin 对酸不稳定，在3″位（R2）和4″位（R3）将其乙酰化得到Acetyl Spiramycin。Acetyl Spiramycin与Spiramycin抗菌谱相同，但对酸稳定，体内经水解成Spiramycin，故为前药。
HHOH3CCH3OH3CONHCHOCH3NCH3HOHH3COOHHOOOCH3CH3CH3R1
H -COCH3 -COC2H5
H
R2
H H H H H
R3
H H H -COCH3 -COCH3
药物
Spiramycin I Spiramycin II Spiramycin III Acetyl Spiramycin I Acetyl Spiramycin II
OOR2OH3CHR3-COCH3
OR1CH3-COC2H5 -COCH3 -COCH3
Acetyl Spiramycin III
36
乙酰螺旋霉素 （Acetyl Spiramycin）
本品为白色或微黄色粉末，微有苦味。 [?]D -90.4? 。本品在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中临床应用的是各成分的混合物，国外主要以Acetyl Spiramycin I为主，而国内临床上使用的制品是单Acetyl Spiramycin II、单Acetyl Spiramycin III、双Acetyl Spiramycin I和双Acetyl Spiramycin III四个组分的混合物。
Acetyl Spiramycin的合成方法是将Spiramycin用乙酸酐酰化得Spiramycin乙酰化物，再用甲醇－水部分水解得到Acetyl Spiramycin。
Acetyl Spiramycin的抗菌作用与麦迪霉素类似，但在内脏尤其在肺的分布浓度较高，比Spiramycin对肾的毒性小，故可以治疗肾盂肾炎。 溶解，在水中几乎不溶，在石油醚中不溶。
第五节 其他抗生素（Miscellaneous Antibiotics）
氯霉素（Chloramphenicol）
HOHOHO2NHNHClClO
化学名为2,2-二氯-N-[(1R,2R)-2-羟基-1-(羟甲基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-乙酰胺（2,2- Dichloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxyl-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]acetamide）。
本品为白色结晶性粉末，味苦。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。 Chloramphenicol具1,3-丙二醇结构，由于含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体，Chloramphenicol具有高度的立体专属性，只有1R,2R-(-)-异构体才显示抗菌活性。本品在无水乙醇中呈右旋性，比旋度+18.5?~+21.5?；在醋酸乙酯中呈左旋性，比旋度?25.5?。
NO2NO2NO2NO2HOHCCHNHCOCHCl2HCl2CHCOHNCCOHHHHCCOHNHCOCHCl2HOCl2CHCOHNCCHHCH2OH
CH2OH
CH2OH CH2OH
1R,2R-(-) 1S,2S-(+) 1S,2R-(+) 1R,2S-(-) D-(-)-苏阿糖型（Threo） L-(+)-苏阿糖型 D-(+)-赤藓糖型（Erythreo） L-(-)-赤藓糖型
Chloramphenicol是一种广谱抗生素，是由链霉菌（S. Veneznclace）产生的一种抗生素。主要缺点是毒性大，抑制骨髓造血系统，引起再生障碍性贫血，所以临床应用受限。但迄今为止它在控制伤寒、斑疹伤寒方面仍是首选药，是其他抗生素所不能替代的。
Chloramphenicol水溶液在pH 4.5～7.5，否则易发生酰胺的水解反应而使Chloramphenicol为了降低Chloramphenicol的毒性，曾对Chloramphenicol进行了结构修饰，临床上应用含量下降，下降的速度随温度升高而加快，因此有效期较短。
的氯霉素衍生物有琥珀氯霉素（Chloramphenicol Succinate），棕榈氯霉素（Chloramphenicol Palmitate, 又名无味氯霉素），分别是Chloramphenicol的丁二酸单酯和棕榈酸酯。这两个药物是前药，进入体内经酶解释放出Chloramphenicol产生作用。
对Chloramphenicol衍生物的构效关系研究发现：1、苯环是必要基团，其他杂环、脂环
37
取代时如萘基，呋喃基，吡啶基，噻吩基等抗菌效力均下降。2、苯环上对位硝基是必要活性基团，邻位、间位取代时均无效。以吸电子基团取代时，有较好的抗菌活性，如甲砜霉素（Thiamphenicol），不仅抗菌活性与氯霉素相同，而且是高水溶性的，注射给药，无刺激性。用乙酰基替代硝基，称为乙酰氯霉素（Cetafenicol ），它的作用与Thiamphenicol相似，但硝基以-CN、-CONH2、-NH2、-NHR及-OH等取代时活性则消失。3、二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活性，如-NHCOCHF2、-NHCOCH2I和-NHCOCHBr2，甚至当以-NHCOCH2Cl基取代时抗菌活性也下降。
HOHOR1HClClNHOR2R1
-NO2 -NO2
R2
-COCH2CH2COOH
-COC15H31
-H -H
Chloramphenicol Succinate Chloramphenicol Palmitate Thiamphenicol Cetafenicol
-SO2CH3 -COCH3
环孢素 （Cyclosporin ）
H3C HCH3OHHH3COCHMeLeuDAlaAlaMeLeuValMeLeuCAbuMeGlyMeLeuMeValN
化学名为环[[(E)-(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)-6-辛烯酰]-L-2-氨基丁酰-N-甲基甘
氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]。
本品为白色或类白色粉末；无臭。在甲醇乙醇或乙睛中极易溶解，在乙酸乙酯中易溶，在丙酮或乙醚中溶解，在水中几乎不溶。
环孢素类（Cyclosporins）是多孢木属真菌（Tolypocladium inflatum）产生的代谢产物，主要成分是Cyclosporin A，其化学结构是环状的11肽，由11个氨基酸残基（见结构式上的编号）组成的33员环寡肽，目前Cyclosporin已能全合成。自80年代上市来，进展很快。它是一种能有选择性进行免疫调控，抑制一些特定的免疫细胞亚群的新型免疫抑制剂。对肾、肝、心脏等器官和骨髓组织移植排斥有较好的抑制效果。环孢素主要作用于T细胞，对淋巴细胞的影响则发生在诱导期。还可以用来治疗和预防爱滋病、糖尿病等严重疾病，并且对寄生虫也显示较好的治疗作用。
盐酸林可霉素（Lincomycin Hydrochloride）
H3CCH3NCH3HOCHNHCHHOOOHHCl1/2H2OOSCH3OH
化学名为(2S-trans)-甲基-6,8-二脱氧-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-D-赤式
38
-?-D-半乳辛吡喃糖甲苷盐酸盐半水合物
（(2S-trans)-Methyl-6,8-dideoxy-6-[[(1-methyl-4-propyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino]-1-thio-D-erythro-?-D-galacto-octopyranoside hydrochloride hemihydrate）。别名洁霉素。
本品为白色结晶性粉末，有微臭或特殊臭，味苦。在水中或甲醇中易溶，在乙醇中略溶。 Lincomycin由链霉菌4-1024发酵制取。是由4-正丙基N-甲基吡咯烷羧酸与氨基辛硫代甲苷结合成的酰胺化合物， 结构稳定耐热，在70℃放置6个月，活性不下降。半衰期为39小时。本品与酸、水和肼、高碘酸纳作用时，可发生以下降解反应。
CH3CH3NC3H7COOHHClNC3H7CH3HOCHCONHHOHOHClCH3NC3H7CONH2NH2NH2 H2OOOHSCH3CH3HOCHH2NCHHOHOOOHCHNalO4CHOCHO
本品对革兰氏阳性菌效果好，对组织渗透力强，因此适用于骨髓炎、常用于葡萄球菌、
主要参考文献
SCH3溶血性链球菌、肺炎球菌引起皮肤软组织感染、上下呼吸道感染等。毒性比较小。
[1] Lemke TL and Williams DA , Foye’s Principles of Medicinal Chemistry. 5th ed, Lippincott Williams ?
Wilkins, 2002 , p837
[2] [原编者]伊恩. 海耳布伦. 汉译海氏有机化合物词典（第四册）. 北京: 科学出版社，1966，p72 [3] Colrman K, Athalye N, Clencey A, et al, Bacterial resistance mechanisms as therapeutic targets. J antimicrob
Chemther, 1994; 33: 1091～1116
[4] 宋丹青，张致平. β-内酰胺酶抑制剂的研究进展. 中国药物化学杂志，2001年，11（6）：360～365 [5] Neu H C. The Crisisin Antibioticrsistance. Science, 1992, 257：1064～1073
[6] Hardman JG and Limbird LE. Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th ed.
2001. (中国版本：古德曼 吉尔曼. 治疗学的药理学基础. 北京：人民卫生出版社，P1027～1209) [7] 袁富山. 日本三共公司是怎样成功地开发碳青霉烯类Panipenem的. 国外医药-抗生素分册, 1996，17
（5）：359～362
[8] Rie T, Yoshiaki O, seiichi M, et al. Structure-activity relationship of penem antibiotics: crystalligraphic
structures and implications for their antimicrobial activities. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5(7): 1389～1399
[9] Albrecht HA, Beskid G, Chan KK, et al, Cephalosporin 3-quinolone esters with a dual mode of action. J Med
Chem, 1990, 33: 77-83
[10] Bush CH . Characterization of β-lactamases. Antimicrobial Agentsand Chemotherapy, 1989, 33(3): 259～263 [11] Bush K，Jacoly GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for β-lactamases. Antimicrobial
39
Agentsand Chemotherapy, 1995, 39(16): 1211-1223
[12] 张致平. 全国第二届β-内酰胺类抗生素科研与临床应用研讨会大会报告, 中国抗生素杂志, 2000，25
（2）：81～86
[13] Kean Chuah, Lucy Iskandar, Sastry Gollapudi. Comparison of telithromycin, a new ketolide, with
erythromycin andclarithromycin for the treatment of aemophilus influenzaepneumonia in suckling, middle aged and senescent mice. International Journal of Antimicrobial Agents，2002, 20: 180～185
（北京大学药学院 雷小平）
40