2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，近来研制的不少第二代和第三代口服头孢菌素大部分是酯型前药。改善了口服吸收，在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放出原药发挥作用，延长了作用时间，这些酯型前药均是广谱的。如第二代口服药头孢呋辛酯（Cefuroxime Axetil）其2位是头孢呋辛的1-乙酰氧乙酯，属于前药，内服后生物利用度良好。90年代上市的第三代口服头孢菌素口服有：头孢泊肟酯（Cefpodoxime Proxetil），头孢特仑酯（Cefteram Pivoxil）不良反应少见，头孢他美酯（Cefetamet Pivoxil）是头孢他美的特戊酰氧基甲酯，其特点是血药浓度高（表18-7）。
表18-7 酯类长效头孢菌素
R1OOOOHHHSNNR2R3 药物 头孢呋辛酯
CH3
R1 R2
OR3
CH3ONH2
OONOCH3 O
Cefuroxime Axetil
SH2NNNOCH3 O-CH3
OCH3CH3 CH3头孢他美酯
Cefetament Pivoxi
SH2NNNOCH3 OCH3 头孢泊肟
-H
CH3OCefpodoxime
SH2NNNOCH3 OCH3
OCH3 CH3头孢泊肟酯
NNNNOOCefpodoxime Proxetil
SH2NNNOCH3 CH3CH3 CH3头孢特仑酯
CH3
Cefteram Pivoxil
头孢氨苄（Cefalexin）
OOH2NONOHCH3H2ONHHHHS
化学名为(6R,7R)-7-[[(2R)-氨基苯乙酰基]氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯
-2-羧
酸
一
水
合
物
（(6R,7R)-7-[[(2R)-Aminophenylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate）。别名苯甘孢霉素（Cephalexin），先锋霉素Ⅳ。
本品为白色或微黄色结晶性粉末，微臭。本品在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。头孢氨卞在干燥状态下稳定，于37℃放置12个月，仅有变色，45℃放置6个月，效价几乎不变。其水溶液在pH 8.5以下较为稳定，但在pH 9以上则迅速破坏，热、强酸、强碱和光
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照能促使本品降解。
其合成方法是把青霉素G的钾盐用氯甲酸三氯乙酯保护羧基，再将其氧化成亚砜青霉素，用磷酸处理便可扩环为脱乙酰氧基头孢菌素。用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经甲醇反应生成偕亚氨醚，水解得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯（7-ADCA）。再与带保护基的?-氨基苯乙酰氯链缩合，再用锌粉－甲酸去保护基得到产品。
HNOONSCH3CH3COOKHNOONOHSCH2CH3COOCH2CCl3ClCOOCH2CCl3OHNONSCH3H2O2CH3COOCH2CCl3HNOONSCH3COOCH2CCl3PCl5OHNONOSCH3CH3COOCH2CCl3H3PO4NClONSCH3OHCH3ONONSH2OCH3COOCH2CCl3H2NONH2NSCH3COOCH2CCl3CH3COOCH2CCl3CHCOClNHCOOCH2CCl3NHCOOCH2CCl3HNSOON7-ADCAZnONONSCH3COOHHCOOHCH3COOCH2CCl3
本品是第一代口服头孢菌素，给药方便，口服吸收良好。对呼吸道、扁桃体、咽喉炎、皮肤和软组织、生殖器官等部位的感染有效，对尿路感染有特效。
头孢哌酮（Cefoperazone）
OHOOHNNH3CNOOOONOHNNSNNCH3NHHHHS
化学名为(6R,7R)-7-[[(2R)-[[(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)碳酰基]氨基]-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基]-3-[[(1-甲基-1H-5-四唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（(6R,7R)-7-[[(2R)-[[(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonyl]amino]-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid）。
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦。本品在丙酮或二甲基亚砜中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙酸乙酯中极微溶解。含有两个分子的结晶水，结晶水在35～125℃逐渐失去。有引湿性。
本品7位取代基上含有一个不对称碳原子，故有R和S两种构型，R构型活性很强，而S构型对革兰氏阴性杆菌无抗菌活性。
本品是第三代广谱抗生素，对?-内酰胺酶稳定，半衰期比第一代和第二代长，用以敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系统感染。
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头孢克洛（Cefaclor）
OOH2NONOHClH2ONHHHHS 一
水
合
物
化学名为(6R,7R)-7-[[(2R)-氨基苯乙酰基]氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯
-2-羧
酸
（(6R,7R)-7-[[(2R)-Aminophenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thio-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate）。
本品为白色或微黄色结晶性粉末，微臭，味苦。本品在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿中几乎不溶。本品可口服，水溶液在pH 2.5～4.5时较稳定。
本品是第二代头孢菌素，对葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌引起的呼吸道、尿道、皮肤软组织感染的抗菌作用比头孢氨苄强。
头孢曲松钠 （Ceftriaxone Sodium）
H2NSNOONNOOSNNCH3Na312OONaNSHNHHOCH3H2O
化学名为[6R-[6α,7β-(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(2-甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-3-(1,2,4-三嗪基)硫]甲基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠二盐三倍半水合物。别名头孢三嗪。（[6R-[6α,7β-(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- (2-methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid）。
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，有引湿性，[?]D -165?（H2O），干燥粉末室温保存有效期可达三年，而配成溶液则只能保存6小时。本品在甲醇中微溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶，在水中易溶。
本品耐酶性能强，对青霉素及头孢菌素耐药的菌株本品非常敏感，对革兰氏阴性菌所致的呼吸道、尿路、皮肤、关节感染及脑膜炎均有效，对青霉素不能奏效的淋病效果也好。
五、其他的?-内酰胺抗生素
（一）碳青霉烯类
碳青霉烯（Carbapenems）是一类新型的?-内酰胺化合物，目前发展很快。1976年，从链霉菌发酵液中分离得到硫霉素（Thienamycin）（表18-8），它与青霉素类结构的差别是噻唑环上以碳原子取代了硫原子，并在2位和3位之间有一不饱和键。碳青霉烯对阴性菌的作用位点在PBP2及PBP3，而与阳性菌的作用位点在PBP1及PBP2。它不仅抗菌活性强，而且具有?-内酰胺酶抑制作用。碳青霉烯最大的特点是对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性，是抗菌谱最广的?-内酰胺抗生素。它的另一优点是最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）非常接近，因此对革兰氏阴性菌有抗生素后效应（Post-antibiotic effect，PAE）。但主要缺点是在体内易受肾细胞膜产生的脱氢肽酶-1（Dehydropeptidase-1，DHP-1）降解，需与该酶的抑制剂西司他丁（Cilastatin）合用。因此对该类抗生素研究的重
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点是寻找对肾脱氢肽酶稳定的衍生物。其另一个缺点是不能口服。
为了克服这些缺点，对Thienamycin进行结构修饰，并研究其构效关系，发现如果在4位引入取代（R1），空间位阻增加，对DHP-1酶的稳定性增加，但抗菌活性明显下降。而在3位引入亚氨基（R2），不仅提高结构的稳定性，同时也提高对PDH-1酶的稳定性，如80年代已有美国默克公司开发的亚胺培南（Imipenem），临床评价很高，但对DHP-1酶仍不稳定，会发生痉挛性中枢神经毒性，半衰期也短。
表18-8
碳青霉烯类抗生素
R1R2COOHHHHOH3CCHO R2 NHR1 R2 NH2药物 硫霉素 R1 药物 帕尼培南 Panipenem 比阿培南 Biapenem -H S-H NSSNHN+Thienamycin 亚胺培南 Imipenem 美洛培南 Meropenem -CH3 CH3 N-H SHNNHO-CH3 SNNCH3 CH3 20世纪90年代发展的碳青霉烯类抗生素有美洛培南（Meropenem），是3位杂环取代，4位上带有甲基的广谱碳青霉烯，对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用。它对许多需氧菌和厌氧菌有很强的杀菌作用，其作用达到甚至超过第三代头孢菌素类。而且具有血药浓度高，组织分布广等药代动力学特性。它的性质稳定，其溶液于37℃和4℃下放置2天，抗菌活性也不
[7]下降。新开发的帕尼培南（Panipenem）和比阿培南（Biapenem）在许多方面已超过Imipenem，
不仅对脱氢肽酶稳定，对中枢神经和肾的毒性也比Imipenem小。
亚胺培南（Imipenem）
HOH3CCHHNHOSCOOHHNNH
化学名为[5R-[5?, 6?(R*)]]-6-(1-羟乙基)-3-[[2-(亚氨甲基氨基)乙基]-硫]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]-2-庚烯-2-羧基-水合物
（[5R-[5?,6?(R*)]]-6-(1-Hydroxyethyl)-3-[[2-[(iminomethyl)amino]ethyl]thio]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate）。
白色结晶，[?]D +86.8? , uv max（水）299 nm （? 9670）。
Imipenem对酸不稳定易水解，使?-内酰胺开环生成（18-3），经异构化成（18-4）。
HHR1ONSR2COOHH2SO4pH 1R1HHH2SO4Na2CO3R1HHSR2CNOOHCOOH( 18-4 )OHR1=CH3CHR2=HNNHSR2CN+OOHH2COO-( 18-3 )
Imipenem抗菌活性高，但在体内易被DHP-1水解失效，通常与肾脱氢肽酶抑制剂
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Cilastatin合用。用于敏感菌所致的下呼吸道、尿路、腹腔、妇科等部位的感染。
（二）青霉烯类抗生素
Woodward等人在1975年把青霉素和头孢菌素结构融合，认为在青霉素的骨架中引入双键得到青霉烯类的结构，可以提高抗菌活性。硫霉素（Thienamycin）的发现，证实了这种思路的正确性。通过构效关系的研究，1997年呋罗培南*（Fropenem，又名法罗培南，Faroenem）上市，其抗菌谱广，而且对一般头孢菌素耐药的阴沟杆菌等也有效[8]。Fropenem对其他抗菌药无效的疾病均有效，比如对青霉素无效的病例有效率可达100％，对头孢菌素无效的病例有效率也有82％。青霉烯是唯一对静态细菌有杀菌作用的?-内酰胺抗生素，并且对?-内酰胺酶具有抑制作用。但化学性质不如碳青霉烯稳定，另外在体内会代谢生成硫化物而有恶臭味。利替培南（Fropenem）化学性质比Fropenem稳定，硫培南（Sulopenem）可以注射用药
R1
R2
H
药物 呋罗培南
HHHOSH3CCHOOR1 Fropenem 利替培南
H
OONH2COOR2
S
H
Ritipenem acexil
硫培南
SO
Sulopenem
（三）单环?-内酰胺类
单环?-内酰胺类（Monocyclin ?-Lactams）又称为单环菌素（Monobactam），由于结构简单，易全合成，并与青霉素类和头孢菌素类都不发生交叉过敏反应，且对?-内酰胺酶稳定，所以目前发展较迅速。 1976年首先从Nocardia uniformis菌的发酵液中分离出一组单环?-内酰胺抗生素，包括A～G 7种成分，其中诺卡霉素A（Nocardicin A）是主要成分。
OHONH2OOCOOHONOHHNNOH
Nocardicin A
Nocardicin A 对?-内酰胺酶稳定，但抗菌谱窄，且只有微弱的抗菌活性。但这种事实却说明?-内酰胺抗生素中双环结构并不是抗菌活性所必须的。将有效的青霉素和头孢菌素侧链引入3位，得到大量的单环?-内酰胺类抗生素。
单环?-内酰胺在1位上引入具有酸性的吸电子基团（例如磺酸基），可解离成负离子，活化内酰胺键，有利于?-内酰胺的打开而显示抗菌活性。但对?-内酰胺酶不稳定。1987年Squibb公司上市的氨曲南（Aztreonam）是第一个全合成的单环?-内酰胺抗生素，被认为是抗生素发展的一个里程碑。在侧链上带有氨基噻唑基团，对大多数?-内酰胺酶稳定，对绿脓杆菌活性显著，并与青霉素类或头孢菌素类无交叉过敏，但对革兰氏阳性菌无效。1988年推出的卡芦莫南（Carumonam）具有广谱抗菌活性，静注后体液和组织穿透良好。替吉莫南（Tigemonam）改善了口服吸收，但对绿脓杆菌无效。肟莫南（Oximonam）和格洛莫南（Gloximona）是N上不含磺酸基的新单环?-内酰胺类衍生物（表18- 9）。
单环?-内酰胺类3位是手性碳，同经典的?-内酰胺抗生素一样，3位必须是S构型才具
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