有抗菌活性。
表18-9 单环?-内酰胺类抗生素
R1OHNONR3R2
R3
药物 氨曲南
R1
SH2NNCH3CH3NOCOOH
R2
-CH3 -SO3H
Aztreonam
SH2NNNOCOOH
OONH2
卡芦莫南
-SO3H
Carumonam
SH2NNNOCOOH
替吉莫南
-C(CH3)2
-OSO3H
Tigemonam
SH2NNNOCH3 肟莫南
-CH3
-OCH2COONa
OCH3CH3 OCH3
Oximonam
SH2NNNOCH3 -CH3
OOO格洛莫南Gloximonam
氨曲南（Aztreonam）
SH2NNNONHHCH3NOOSO3HCH3HOOCCH3
]氧-2-甲基丙酸
化学名为[2S-[2?,3?(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基oxoethylidene]amino]oxy]-2-methylpropanoic acid）。
本品为白色结晶，无臭。本品在二甲基甲酰胺中溶解，在甲醇、乙醇中微溶，在甲苯、乙酸乙酯中几乎不溶。
Aztreonam对?-内酰胺酶有很强的抑制作用，并对革兰氏阴性菌有特效。临床上常用于呼吸道、泌尿道和软组织的感染，由于能透过血脑屏障，对败血症也有显著疗效。
（四）具有双重作用的?-内酰胺类
根据拼合原理，Albrecht[9]把作用机理不同的两类抗菌药物通过酯键或碳氮键结合起来，得到具有双重作用的?-内酰胺抗生素。例如化合物Ro23-7777是6-氨基青霉烷酸的6-氨基与诺氟沙星上哌嗪N以脒键相连，Ro23-9424是去乙酰头孢噻肟的3-羟甲基与氟罗沙星的3-羧基形成酯键，而FCE-26600则是青霉烯的3-羟甲基与环丙沙星的3-羧基以酯键相接，结合物
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（[2S-[2?,3?(Z)]]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-
在体内可被相应的酯酶水解成?-内酰胺类与喹诺酮类，而发挥作用。
?-内酰胺可自身分解，?-内酰胺环开裂，与靶酶青霉素结合蛋白（PBPs）结合，并使分子中的喹诺酮基团离去。将作用于细胞壁生物合成的?-内酰胺与作用于DNA合成的喹诺酮结合起来，可发挥互补与协同作用，增强了抗菌活性并扩大了抗菌谱。
六、?-内酰胺酶抑制剂
?-内酰胺类抗生素产生耐药性的原因之一是细菌产生?-内酰胺酶，水解?-内酰胺环使抗生素失效。目前已发现的?-内酰胺酶近200种，甚至第三代头孢菌素使用后已出现了超广谱?-内酰胺酶[10]。根据底物及酶抑制剂的作用类型将已知的?-内酰胺酶划分为四种类型，其中A、C、D型酶的活性中心是丝氨酸，A型酶主要是TEM和SHV酶，优先水解青霉素类抗生素；C型酶优先水解头孢菌素类抗生素；B型酶的活性中心至少含一个金属离子，称为金属?-内酰胺酶，不仅对青霉素和头孢菌素类敏感，而且能分解包括碳青霉烯在内迄今所有类型的?-内酰胺。1995年Bush[11]指出目前严峻的现状是，产生C型酶的细菌对临床使用的大多数头孢菌素都有不同程度的耐药性。克拉维酸不能抑制C型酶，舒巴坦作用很弱，仅有三唑巴坦有中度的抑制活性。美洛培南对C型酶稳定，但这几者均不能抑制B组?-内酰胺酶（即金属?-内酰胺酶）。因此致力于开发新的B和C型?-内酰胺酶抑制剂是近年来抗生素研究热点之一。
目前已开发的?-内酰胺酶抑制剂按结构类型分可有：青霉烷砜、头孢烯砜、1?-甲基碳青霉烯、青霉烯、单环?-内酰胺、及非?-内酰胺类等六类[12]。虽然青霉烯类、碳青霉烯类及单环酰胺类均能很好地抑制C型酶，但迄今为止尚未发展成药物。临床上常用的?-内酰胺酶抑制剂从结构上来说，分为氧青霉素类和青霉烷砜类。
（一）氧青霉素类
克拉维酸（Clavulanic Acid）属于氧青霉素类，又称棒酸 ，是第一个报道的?-内酰胺酶抑制剂。
克拉维酸钾（Clavulanate Potassium）
KOONOHOHOH
化学名为2R-(2?,3Z,5?)-3-(2-羟乙烯基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环[3.2.0]-庚烷-2-羧酸钾（2R-(2?,3Z,5?)-3-(2-Hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carbocylic acid potassium）。
本品为白色或微黄色结晶性粉末，微臭，具有强的引湿性，吸水后分解变色。 本品在水中极易溶，在甲醇中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中不溶。
本品单独使用无效，它本身抗菌活性弱，但有独特的抑制?-内酰胺酶的作用，常与?-内酰胺类抗生素Ampicillin， Amoxicillin等制成复方合用，可起协同作用。Clavulanic Acid可使羟氨苄青霉素增效130倍，使头孢菌素类增效2～8倍。
结构中羟甲基与氧同侧称为棒酸，异侧称为异棒酸，也有抑制?-内酰胺酶的作用。 Clavulanic Acid是竞争性不可逆?-内酰胺酶抑制剂，对其作用机理有许多解释，其中一
种解释是Clavulanic Acid含有?-内酰胺环，它的分子能与?-内酰胺酶的催化中心相适应，?-内酰胺酶亲核性进攻棒酸（图18-8），反应后所形成的酰化酶被水解得非常慢，亲电性的亚
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铵离子与?-内酰胺酶的活化部位如羟基、氨基进行不可逆的酰化，使?-内酰胺酶彻底失活。所以是一种自杀性机理的酶抑制剂。
OREnzOOCOOHEnzOOHNORCOOHEnzOOON_RCOOH+
图18-8 克拉维酸的作用机理
Clavulanic Acid不稳定，在碱性条件下极易降解，其降解速度比青霉素快5倍。为了克
服这一缺点，利用结构中丙烯醇基的活泼性，合成了一些羟基的衍生物。如烷基醚，芳基醚，硫醚等，但未有成功用于临床的。从棒状链霉菌的代谢物中还分离出一些2位不带羧基的克拉维酸类似物，但都缺乏抑制?-内酰胺酶的能力，可见2位羧基是Clavulanic Acid及其类似物作为酶抑制剂的必要基团。
（二）青霉烷砜类
青霉烷砜类具有青霉烷酸的基本结构（表18-10），将S氧化成砜的结构，从6-氨基青霉烷酸合成得到舒巴坦（Sulbactam），它是一种广谱的酶抑制剂，对Ａ型酶有较强的抑制活性，但口服吸收差，一般注射用药。它的抑酶活性比Clavulanic Acid稍差，化学结构却稳定得多。1979年合成了它的特戊酸双酯称舒巴坦特戊酸双酯。舒他西林（Sultamicillin）是Ampicillin与Sulbactam形成的酯， 是一个前药，口服效果良好，到达作用部位分解出Sulbactam和Ampicillin，具有抗菌和抑制?-内酰胺酶双重作用 。
表18-10 青霉烷砜类抗生素
OSONOR1CH3COOR2
药物 舒巴坦
R1
-CH3
R2
H
Sulbactam
OOCH3 CH3 CH3舒巴坦特戊酸双酯
-CH3
Sulbactam Pivoxil
-CH3
H3CH3COSNHNOONH2舒他西林 Sultamicillin
ONNN三唑巴坦
H
Tazobactam
三唑巴坦（Tazobactam，他唑巴坦）是新的不可逆的竞争性?-内酰胺酶抑制剂，抑酶谱
和活性都远远超过Clavulanic Acid和Sulbactam。20世纪90年代有一个称为Tazocillin的品种投入市场，它是由Tazobactam与Piperacillin以1:8组成的制剂，对各类细菌产生的?-内酰胺酶均有很强抑制作用。
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第二节 四环素类抗生素（Teracycline Antibiotics）
四环素类药物是由放线菌属产生的或半合成的一类广谱抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌，包括厌氧菌有效。是很多细菌感染例如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒、出血热等的首选药，但是目前耐药现象严重。
一、基本结构和作用机理
四环素类抗生素为并四苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氢化并四苯
（1,2,3,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene）基本结构。该类药物有共同的A、B、C和D四个环的母核，通常在5、6、7位上有不同的取代基。
78D910CBA12a1111a12165a54a432
1,2,3,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene
四环素类的作用机理是通过抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌生长。四环素类与细菌核糖体30 S亚基在A位特异性结合，破坏了tRNA与RNA之间密码子－反密码子反应，因而阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位点的结合，抑制细菌的生长，因此是广谱抗生素。
二、四环素类药物的发展及构效关系
第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌（Streptomyces auraofaciens）分离得到的金霉素（Chlortetracycline）（表18-11），五十年代相继发展了土霉素（Oxytetracycline）、四环素（Tetracycline）及地美环素（Demeclocycline），都属于天然产物类。这是第一代四环素类药物。
表18-11 四环素类抗生素
H3CCH3R4R3R2R1NOHNHR5OHOHOOHOO
药物 金霉素
半衰期h 5.6
R1
H
R2
CH3
R3
OH
R4
Cl
R5
H
Chlortetracycline
土霉素
OH
H
H
OH CH3
Oxytetracycline
四环素
OH
H
H
9.2
H CH3
Tetracycline 地美环素
OH
Cl
H
8.2
H H
Demeclocycline
OH
12
CH2
美他环素
H
H
Metacycline 多西环素
H
H
H
14
OH CH3
Doxycycline
16
24
米诺环素
H
H
H
N(CH3)2
H
Minocycline 山环素
H
17
H H H H
Sancycline 氢吡多西环素
OH
CH3
H
H
N
Pyrrodoxycline 吗啉多西环素 Morphodoxycycline
硝环素
OH CH3 H H
ON
H H H NO2 H
Nitrocycline
20世纪50年代后期，得到6-脱氧四环素，其细菌学及药物代谢动力学性质有明显的改变。在临床应用中发现发酵液得到的四环素类药物易产生耐药性，化学结构不够稳定。为了提高抗菌效力，降低副作用，对其进行结构改造。构效关系研究发现6位的羟基极性大，影响药物在体内吸收，而且使四环素类易发生脱水反应而失效。将6位羟基除去得到长效四环素，即多西环素（Doxycycline），属于半合成产品，在稳定性，抗菌活性与药代动力学性质方面都有显著改善。米诺环素 （Minocycline）1967年用于临床。Doxycycline和Minocycline抗菌活性最强，临床上应用最广泛。构效关系研究发现6位去甲基对抗菌活性影响不大，从而推出6位甲叉基取代的美他环素（Metacycline），6位无取代基的山环素（Sancycline）等。
天然四环素结构不稳定，抗菌活性不够强。对它们进行结构改造的同时研究了四环素类1、四环素类抗生素结构中的四个环是生物活性所必须的结构，A 环中1～4位的取代基是抗菌活性的基本药效团， 结构改变则活性消失，如C-4的二甲胺基差向异构化可使活性消失。研究表明四环素类的2位酰氨基是抗菌必要活性基团，一般不能改变，但酰胺氨基上的氢被取代时可以改变药物的理化性质，如氢吡多西环素（Pyrrodoxycline）和吗啉多西环素（Morphodoxycycline）可增加药物的水溶性，进入体内水解成原药多西环素而产生药效。
2、C-11~C-12a位双酮系统结构对抗菌活性很重要，如改变则会降低抗菌活性。量子化学计算结构发现，抑菌活性与10位、11位及12位氧原子的电子云密度有关，越高活性越强。这与四环素的作用机理是一致的，四环素与细菌核蛋白体30 S亚基结合，与细菌形成金属络合物，干扰细菌蛋白质的生物合成。10～12三个位置的电负性越强，与金属离子的络合能力越强。
3、C-5～C-9位的改造可以保留及增加活性。5、7和9位的改造可以对活性产生不同影响，通常7位上衍生物的活性比相应的9位上的衍生物高。一般7位硝基或卤素等吸电子基团能增强对革兰氏阳性、阴性菌的抗菌活性，如硝环素（Nitrocycline）。而斥电子基则使活性减弱。增加7位的亲水性也能提高对革兰氏阳性菌耐药菌株的抗菌活性。
4、6位的羟基易引起脱水和开环反应，另外6位羟基降低了脂溶性，影响体内吸收。除6位去羟基如Doxycycline和Minocycline，抗菌活性最强，广泛用于临床。Doxycycline去6位羟基，可消除分子结构中的不稳定因素，对6位结构改造主要有以下几个方面： 由于亲脂性增强，作用比四环素强10倍，是第一个用于临床的长效四环素，每天只用药一次。
药物抗菌活性的构效关系。
6位的甲基对抗菌活性无影响 ，去甲基得到Demecycline。6-脱氧-6-脱甲基的Sancycline
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