图18-6 β-内酰胺类抗原决定簇
（二）半合成头孢菌素的发展概况
头孢菌素类是目前发展最快的一类抗生素，从20世纪60年代初首次用于临床以来，在90年代前已经由第一代发展到第四代[6]。在临床应用的抗微生物感染药物中，头孢菌素类几乎占了一半。这四代头孢菌素在结构上没有截然分类，在抗菌活性、抗菌谱及药代动力学等方面有较大的进展。
第一代头孢菌素可被革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶破坏, 抗菌谱窄，只能抑制革兰氏阳性菌和葡萄球菌，易产生耐药性，对肾脏有一定毒性。
第二代头孢菌素对多种β-内酰胺酶稳定，扩大了抗菌谱，对革兰氏阳性菌的活性比第一代较低或相近，但对多数革兰氏阴性菌的活性明显增强。对肾脏毒性较第一代低。主要品种有头孢呋辛（Cefuroxime）（表18-3）、头孢孟多（Cefamandole）（表18-4）、头孢西丁（Cefoxitin）（表18-6）和头孢美唑（Cefmetazole）（表18-6）等。
第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对β-内酰胺酶有较高的稳定性，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差。对革兰氏阴性菌的活性较第二代强，对第一、第二代耐药的革兰氏阴性菌，第三代有效，抗菌谱扩大至绿脓杆菌、沙雷杆菌等。主要品种有头孢曲松（Ceftriaxone）（表18-3）、头孢哌酮（Cefoperazone）（表18-4）等。
第四代药物（表18-5）的品种还不多，头孢吡肟（Cefepime）和头孢匹罗（Cefpirome）等在3位有四价氮，可增加药物对细菌膜细胞的穿透力，因而抗菌谱和作用都极大增强，而且对细菌过量产生的β-内酰胺酶稳定。第四代的突出特点是对青霉素结合蛋白（PBPs）亲和力强，穿透力高，对β-内酰胺酶稳定，同时对绿脓杆菌的作用比第三代更强。
（三）半合成头孢菌素的构效关系
对Cephalosporin C的改造借鉴了对青霉素改造为半合成青霉素的经验，可改造的部位有四个（图18-7）：
IHOOCNH2OOHOOCOIIHNHHNIIISOIVCH3IROOIIIIIHHSNHNHOOCOOIVCH3 改
图18-7 头孢菌素类结构改造部位
头孢菌素类抗生素的发展是对上述四个部位结构改造的结果。通过结构修饰，改进了天然抗生素的性能，如扩展抗菌谱，增强活性，克服耐药性，改善药代动力学性质，增加药物稳定性等。目前头孢菌素结构改造已取得很大进展，并总结出构效关系如下：
1、对Ⅰ部位改造的构效关系
Ⅰ部位是7位取代的酰胺侧链，是抗菌谱的决定基团。依据改造青霉素的经验，把半合成青霉素6位上可扩大抗菌谱的取代基引入，如苯环、噻吩、含氮杂环，同时在3位上搭配取代基进行优化组合，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。例如第一代的头孢菌素有头孢噻吩（Cefalothin）、头孢噻啶（Cefaloridine）、头孢唑林（Cefazolin）和头孢匹林（Cefapirin）（表18-3）。
受头孢呋辛（Cefuroxime）的启发，发现在7位引入肟后，甲氧基可占据靠?-内酰胺羰基的位置，阻止β-内酰胺酶对β-内酰胺环的接近，而使药物耐酶、广谱。因此第三代头孢菌素都具有7位顺式-甲氧亚氨基-2-氨噻唑侧链，可提高对β-内酰胺酶的稳定性，增加药物对
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青霉素结合蛋白的亲和力，并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。早期开发的有头孢甲肟（Cefmenoxime）和头孢唑肟（Ceftizoxime）等。把7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，例如头孢克肟（Cefixime）和头孢布西（Ceftibuten），后者7位侧链接有Z-2-(2-氨基-4-噻唑)-4-羧基-2-丁烯氨基，口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。在所有口服头孢菌素中，它对革兰氏阴性菌的活性最强（表18-3）。
表18-3 7位结构修饰的半合成头孢菌素
R1OHHHSNNOR2COOH 药物 头孢噻吩
R1 R2
OS
OCH3 Cefalothin 头孢噻啶
S
+N
NCefaloridine 头孢唑林
NNNNNSN
SSOCH3
Cefazolin 头孢匹林
OCH3 Cefapirin 头孢呋辛
OONOCH3 O
NH2 Cefuroxime
SH2NNNOCH3 头孢唑肟
-H
NNNNCH3Ceftizoxime
SH2NNNOCH3 头孢甲肟
Cefmenoxime
S
H3CNNNSH2NNNOCH3 OHO头孢曲松 Ceftriaxone
S
SH2NNNOCH3 SNN头孢唑喃 Cefuzonam
SH2NNNOCOOH
CH2头孢克肟
Cefixime
SH2NNCH3CH3NOCOOH
+头孢他啶
N Ceftazidime
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SH2NNNOCOOH
CH3SCOOH-H
头孢布西 Ceftibuten
SH2NNNOCH3 N头孢地秦
Cefodizime
S2、对Ⅳ部位改造的构效关系
Ⅳ部位是3位取代基，既能提高活性，又能影响药物代谢动力学的性质。青霉素类的代谢主要发生在苯环上，而头孢菌素类的代谢则发生在3位乙酰氧甲基上，在体内易迅速代谢转化，首先生成活性很差的去乙酰氧基代谢产物（18-1），再脱水转化成内酯（18-2）而失活。
RHNOONCOOHSOOCH3RHNOONCOOH18-1O18-2SOHH2ORHNOONOS
为减少代谢失活，将C-3位的乙酰氧甲基换成-CH3，-Cl及杂环取代时可增强抗菌活性（表18-4），并改善药物在体内的吸收分布、对细胞的渗透等药物代谢动力学性质，且口服吸收较好。例如：头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄（Cefadorxil）、头孢克洛（Cefaclor）、头孢孟多（Cefamandole）和头孢磺啶（Cefsulodin），均是广谱口服的药物。头孢哌酮（Cefoperazone）的氨基被酰化，除了广谱耐酶外，对绿脓杆菌的活性优于其他头孢菌素。Cefalexin 3位如果用-CH=CH2取代，抗菌活性强而且口服吸收率高于Cefaclor。
与青霉素类似，7位酰胺α-位引入亲水性基团-SO3H，-NH2和COOH，可扩大抗菌谱，得到广谱头孢菌素（表18-4）。该类药物对绿脓杆菌外壁有很高的渗透性并增加了口服吸收。
表18-4 广谱头孢菌素
R1HHHSNOONR2COOH
XR1
-NH2
R2
-CH3
X
-H
药物 头孢氨苄Cefalexin 头孢羟氨苄
-NH2 -CH3 -OH
Cefadorxil 头孢克洛
-H
-NH2 -Cl
Cefaclor
NNNNCH3
-H
头孢孟多Cefamandole
-OH SO头孢磺啶
NH2 -SO3H
N-H
Cefsulodin
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ONH3CNOONHSNNNNCH3头孢哌酮
-OH
Cefoperazone
研究表明在3-位用硫代烷基连接的氮杂环取代，或用带有酸性功能基的杂环替代，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。头孢曲松（Ceftriaxone ）是第三代长效、广谱头孢菌素。在所有头孢菌素药物中，显示最好的药物代谢动力学特性，其半衰期达8.8小时，而其他第三代头孢菌素的半衰期只有1-2小时，故可每天用药一次。它向各组织转运良好，未被代谢的原型药物从尿中排泄，其排泄率达50％以上。它的另一个特点是易透入组织及脑脊液，对脑膜炎疗效很显著。另一个第三代的注射用长效头孢菌素是头孢地秦（Cefodizime），特点是3位上二氢噻唑环被1-巯基-1,3-噻唑环取代，此硫噻唑基团赋予化合物独特的性质，具有良好的药代动力学性质，半衰期为3.5～3.7小时。更引人注目的是它能增强巨噬细胞和粒细胞的吞噬功能，具有免疫调节活性。
第四代头孢菌素的特点是3位含有带正电荷的季胺结构，与2位的羧基形成内盐，增加了药物对细胞膜的穿透力。对青霉素结合蛋白具有高度的亲和力，因而抗菌活性高。
第四代头孢菌素包括（表18-5）头孢匹罗（Cefpirome）、头孢吡肟（Cefepime）、头孢克定（Cefclidin）和头孢瑟利*（Cefoselis）等，穿透细胞外膜的速度要比第三代的头孢曲松快，并对β-内酰胺酶显示低亲和性。
表18-5 第四代头孢菌素
H3COSH2NNNHHHSNOONCOOHR
1992年瑞典上市
第一个
R 药物 头孢匹罗
+N
Cefpirome 头孢吡肟
+NCH3
NH2Cefepime 头孢克定 Cefclidin 头孢瑟利* Cefoselis
1993年在瑞典上市
NO+
NH2OH+NN1998年在日本上市
3、对Ⅱ部位改造的构效关系
Ⅱ部位是7α-H，7位引入α-甲氧基的衍生物称为头霉素类（Cefamycins），由于甲氧基的空间位阻作用，阻止酶分子与内酰胺环接近，增加了药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性。头孢西丁（Cefoxitin ）等一系列头霉素对β-内酰胺非常稳定，但发现如果继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性。C-3位具有四唑基硫甲基、噻二唑基硫甲基和吡啶取代基的头霉素类，如头孢美唑（Cefmetazole）、头孢拉宗（Cefbuperazone）不仅对?-内酰胺酶的作用有明显的拮抗作用，而且对大肠杆菌有很高的活性（表18-6）。
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4、对Ⅲ部位改造的构效关系
Ⅲ部位是环中5位的S原子，影响抗菌效力。S用生物电子等排体-O-，-CH2-替代时，分别称为氧头孢菌素（Oxacefalosprin）和碳头孢烯（Carbacephem）。碳头孢烯是一类新的?-内酰胺抗生素，-CH2-取代S原子后，增加了药物在体内的稳定性，药物耐?-内酰胺酶，并且广谱和长效。
氯碳头孢（Loracarbef, Lorabid）是第一个临床应用的碳头孢烯类，抗菌谱及活性与Cefaclor相同，对抗嗜血杆菌活性高，而且血药浓度大。拉他头孢（Latamoxef）是第一个用于临床的氧头孢烯，是新的?-内酰胺类抗生素，不仅对革兰氏阴性菌作用明显，而且还改善了药代动力学性质。推测由于氧原子比硫原子体积小，两面角小，使母核环张力增大，使抗菌活性增强。Latamoxef不仅广谱耐酶，血药浓度也较高和持久。但由于影响凝血酶原和血小板，常引起严重的出血反应。在7位侧链上引入F原子的氟氧头孢（Flomoxef）改善了这一缺点，不出现血液异常反应（表18-6 ）。
表18-6 头霉素类抗生素
H3CR1OHNOOHNXR2COOH
X
S
R1 R2
-CH2OCONH2
药物 头孢西丁
SCefoxitin 头孢美唑
S
NN?CCH2SCH2-
NNN
SCH3OH3CNONOCOOHH2NOSSCefmetazol
NNHOHCH3NNN
S
头孢拉宗 Cefbuperazone
S
CH3NSNNN头孢替坦
S
CH3NSNNNCefotetan
HO拉他头孢
O
COOH
NCH3NNN Latamoxef
氟氧头孢
O
OHCF2HSCH2-
S
Flomoxef
氯碳头孢
-Cl
NH2
CH2
Loracarbef
5、2位羧基
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