第三部分 药物化学基本实验项目
实验三 阿司匹林的制备及纯度测定
前言：阿司匹林是家喻户晓的常用药，其自19世纪末发明至今，在这100多年间，全世界的人服用阿司匹林已超过10亿片，主要用来治疗头痛与发烧，近年来发现其在治疗风湿病上有特殊的疗效。
我们的祖先在远古时代就知道咀嚼柳树的叶子能解热镇痛。2000多年前，古希腊的著名医学家希波克拉底将柳树的根或用叶子浸泡，并用浸泡物质来帮助妇女解除分娩时的痛苦以及用于治疗产后发热，当时的人们还不知道柳树的根或叶子中含有能够止痛的化学物质（该物质叫水杨酸），直至1828年，德国的药学家布赫勒从柳树叶中提取出了水杨苷，发现其水解后可得到水杨酸和葡萄糖，因此水杨酸又叫做“柳酸”，但是水杨酸对胃肠道刺激性很大，当时只有疼痛很剧烈的人不得已才服用。1853年法国的弗雷德里克·热拉尔通过水杨酸与醋酸反应合成了乙酰水杨酸，但当时其作用没有引起人们的重视。1898年德国化学家费利克斯·霍夫曼再次进行了乙酰水杨酸的合成，并用此药为他父亲治疗风湿关节炎，其疗效很好。1899年经德国拜耳公司的德莱赛将其介绍用于临床，并将其命名为阿司匹林（Aspirin）。后来又陆续创制成了多种以乙酰水杨酸为主的复方制剂，如复方阿司匹林、复方扑尔敏、扑尔感冒片、小儿退热片等。 一、实验目的与要求
1.掌握利用酸酐为酰化试剂和醇反应来制备酯的技术与方法； 2.进一步巩固普通蒸馏、抽滤、重结晶等基本操作。 二、实验内容或原理
阿司匹林，即乙酰水杨酸，也叫2-（乙酰氧基）苯甲酸 ，通常通过以下反应合成，再用乙醇和水做混合溶剂进行析晶，并采用重结晶的方法进行纯化。
阿司匹林结构中有羧基，因此阿司匹林有酸的通性，因其又有一个酯基，因而其又可以在无机酸或碱的催化下水浴加热，水解生成水杨酸与乙酸，水杨酸中由于有游离的酚羟基，因而可以和FeCl3溶液发生显色反应。有的阿司匹林片有醋酸的臭味，这是由于阿司匹林在贮存过程中，保管不当与空气中的水分接触发生水解而生成醋酸的缘故。
副反应：该反应温度应控制在75～80 ℃，温度过高则容易发生副反应，生成水杨酸、乙酸酐、乙酰水杨酰水杨酸酯、水杨酰水杨酸酯。
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药物化学实验指导
水杨酸分子内存在氢键，阻碍了酚羟基的酰化，导致反应必须加热至150～160 ℃才能发生，如果加入少许浓硫酸，可以破坏水杨酸分子内氢键，而使反应温度降到80 ℃左右，并能减少副产物生成。
图1 水杨酰水杨酸酯的生成
图2 乙酰水杨酰水杨酸酯的生成
四、实验仪器与试剂
水杨酸，乙酸酐，浓H2SO4，沸石，NaHCO3，盐酸，pH试纸，35%的乙醇，1%的FeCl3
溶液，磨口锥形瓶，水浴锅，玻璃棒，烧杯，抽滤装置，回流装置，表面皿，冰。 五、实验步骤
1.酰化：称取2.67 g水杨酸加入50 ml干燥的磨口锥形瓶中，并加入5.10 ml乙酸酐，再加入5~7滴浓H2SO4，小心振摇混匀，加入1~2粒沸石，在80 ℃左右的水浴中加热并保温15 min。取出锥形瓶边摇边滴加1 ml冰箱冷却的蒸馏水，继续再加20 ml冷的蒸馏水，并立即放于冰浴进行冷却。若没有晶体出现或有油状物出现，可在冰水浴中用玻璃棒缓慢摩擦锥形瓶内壁，等晶体完全析出再抽滤，再用少许冰蒸馏水冲洗涤锥形瓶后，再洗涤晶体，并抽干。
2.将晶体移至250 ml烧杯中，加入约100 ml饱和的NaHCO3溶液，缓慢搅拌到再无气体产生，最后抽滤，保留滤液。
3.将滤液缓缓倒入烧杯，用4 mol/L的盐酸调pH值至2.0，用冰水冷却5 min，阿司匹林析出，抽滤。加盐酸时须滴加，如加入过快可能导致析出的晶粒过大，而影响干燥。 4.重结晶：在装有粗产品的烧杯中加25 ml 35％的乙醇，放于45~50 ℃水浴中加热，粗产品迅速溶解，若产品不能完全溶解，可适当加35％的乙醇，然后静置冷却至室温，最后用冰水冷却，等结晶完全析出后，再抽滤，压紧并抽干。将结晶转移到下面垫有滤纸的表面皿上，通过水蒸汽加热干燥。
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第三部分 药物化学基本实验项目
5.FeCl3法进行产品纯度鉴定：取2~3粒晶体加入盛有约5 ml水的试管中，加入1-2滴1%的FeCl3溶液，注意溶液颜色有无变化，如果溶液变紫，表明产品中有未反应完全的水杨酸。（水杨酸属酚类物质，其可与FeCl3发生呈紫蓝色）。 6.称量，计算产率。 六、实验装置图
图3 阿司匹林的制备中的装置图
七、注意事项
1.所有仪器都必须预先干燥，这是该实验能否成功的关键。如果仪器没有干燥好，将导致醋酐水解生成醋酸，影响产率。
2.必须控制酰化反应的温度，否则将导致副产物增加。
3.加样时必须先加水杨酸，再加乙酸酐，最后加浓硫酸，若先加水杨酸和浓硫酸，将导致水杨酸被氧化，水杨酸和乙酸酐加样合适的比例为1：2或1：3。
4.用盐酸酸化时，若没有固体析出，则应检测pH值，其最佳pH值为2~2.4。 5.若产物质量少，可能是冰水浴冷却的时间不够，如果没有等完全析出就抽滤，将导致产品流失，也可能是由于80 ℃水浴的时间不够，反应不完全。
6.抽滤产品放于滤纸上，滤纸放于蒸发皿上进行干燥。
7.由于乙酸酐容易分解成乙酸，乙酸不易与水杨酸反应，将导致产量下降，且产生大量副产物，因此，乙酸酐必须用最近进行蒸馏的。 八、思考题
1.反应中加浓H2SO4的作用是什么？反应中主要副产物有哪些？副产物如何除去？ 2.通常采用什么方法鉴别阿司匹林是否变质？
3.本实验能否用乙酸代替乙酸酐来进行反应？请说明理由。 4.请解释下列实验现象
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药物化学实验指导
实验现象 1．当加冰水时发生沸腾，放出热量，并呈现淡粉色。有时加入冰水时有胶状物质出现，振荡后胶状物消失。 2．抽滤时先用少量冰水洗涤两次，得阿司匹林粗品，抽滤后得白色晶体，少量多次加入饱和NaHCO3后产生大量气泡，晶体溶解，剩余粉红物质浮于上层，抽滤后为粉红滤渣。 3．测得产物熔点为130 ℃，而不是135 ℃。
现象解释 20
第三部分 药物化学基本实验项目
实验四 药物的氧化变质实验
前言：药物发生变质的反应主要有水解与氧化反应以及二氧化碳对药物的影响。药物发生的氧化反应主要有化学氧化、自动氧化。影响药物发生氧化反应的因素主要有如下六个方面。
（1）氧气浓度：药物容易与空气中氧气形成过氧化物，导致药物氧化变质，特别在潮湿的空气中及光照条件下，药物更容易发生氧化。药物溶液盛装罐的上部或是安瓿瓶中药液上部残留的空气，药物溶液或是注射用水中溶解的氧，都可以引起药物的氧化。因此，在安瓿瓶中或其他包装容器中全注满时比半注满时的氧化程度要低。
（2）溶液酸、碱度：有些药物的自动氧化需要H+及HO- 参加，溶液的酸碱度对反应有引发或促进的作用，其影响主要是二个方面：一是影响药物的氧化还原电位，二是引发或促进药物氧化的后续相关反应，使反应成为不可逆的氧化过程。如维生素C于酸性溶液中氧化生成去氢抗坏血酸的反应是可逆的，氧化到某一程度后将平衡，但如果在碱性溶液中，导致其氧化还原电位降低，去氢抗坏血酸仍可进一步发生水解反应，生成2，3-二酮古龙糖酸，最后氧化生成草酸与L-苏阿糖酸，后面这几步反应是不可逆的，甚至可以全部被氧化。
（3）温度及加热时间：温度升高，会导致氧化反应速率加倍，如肾上腺素液在温度升高时，氧化分解反应加快，时间越长，氧化分解产物越多。
（4）金属离子：金属离子对药物的自动氧化有一定的催化作用，特别是Cu2+、Fe3+、Pb2+、Mn2+等离子的影响较为突出，如左旋多巴在有金属离子的溶液中相当不稳定，极易被氧化，而在得到纯品后，相对较为稳定。
（5）光照：光能是引发药物自动氧化反应的活化能，除引发药物发生氧化链式反应以外，还可以引发光化降解反应。
（6）在药物中加入比药物更强的还原性物质可以保护药物不被氧化，由于还原性物质首先被氧化，因此，避免了药物被空气中的氧气氧化，如维生素C在二价铜盐催化下可以发生自动氧化，如果加入适量Cl-可以促进反应发生，如果加入过量的Cl-，则可抑制氧化反应的发生，同样如果用硫氰离子或溴离子代替氯离子，则也可以抑制自动氧化反应的发生。 一、实验目的
1.了解影响药物氧化变质的主要因素。 2.掌握鉴定药物氧化变质的主要方法。
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