消化系统药物仿制调研报告 长春迪瑞制药有限公司
美拉唑制剂都保持很好的增长势头，产品增速主要来自注射剂的贡献，“洛赛克”凭借品牌和价格优势，依然占有最大的份额，但是由2005年的55%，下降到2007年的39.86%，近两年份额又呈上升态势，2009年占48.56%。目前国内SFDA已经批准200多家企业生产该品种，以注射剂和胶囊剂居多，产品开发迅猛异常，市场竞争愈加激烈；兰索拉唑 主要是由于SFDA批准数量较多，市场竞争力大，且该产品发展速度缓慢，2009年本品占抗消化性溃疡及胃动力药物市场的份额仅为2.26%；艾普拉唑 2008年在我国上市，2009年尚在市场培育当中，市场份额还没有进入前列位置。由于上市较晚，还没有进入国家医保目录，与其它质子泵抑制剂比较，这是一弱势，竞争很艰难。且艾普拉唑在国内有两个专利保护，期限在2027年左右，国内只有丽珠集团有艾普拉唑生产及销售权。因此我部门不建议公司仿制奥美拉唑、兰索拉唑和艾普拉唑。
综合上述，我部门建议我公司若开发抗消化性溃疡药物可以仿制埃索美拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑。
四、 拟仿制的消化系统药物概况
4.1 埃索美拉唑 4.1.1 埃索美拉唑简介
2002年，英国阿斯利康公司推出了换代产品埃索美拉唑，同年8月率先在瑞典上市，商品名为“Nexium”，以填补因奥美拉唑专利到期而失去的市场。该药是全球第一个采用氧化合成技术生产的质子泵抑制剂，此项技术曾获诺贝尔奖。埃索美拉唑是奥美拉唑的S-原型光学异构体，其药效学优于奥美拉唑。在 24h胃酸抑制、对胃食管反流病症状的控制，及长期疗效维持方面较其他质子泵抑制药有一定优势，且肝脏首次通过代谢率较低，血浆清除率较缓慢，生物利用度较高，使其临床疗效和酸相关性疾病的治疗能力更为显著，因而其市场份额逐年扩大，市场前景极为广阔。
埃索美拉唑也是全球增长速度最快的质子泵抑制剂产品，2004年耐信静脉注射剂获准在欧盟上市。在2009年全球畅销药物500强中排在第11位，销售额约49亿美元，迅速成为销售额最大的抗溃疡治疗药物。由于其作为奥美拉唑的S-对映体，两者之间有着极强的替代性，从而成为“洛赛克”的换代药物，成为全球最畅销的消化性溃疡治疗药物。
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4.1.2 埃索美拉唑SFDA和CDE批准情况
（1）经查询，埃索美拉唑SFDA批准国内及进口的原料药、注射剂、片剂、及丸剂均为阿斯利康公司所生产。详见表4-1。
表4-1 埃索美拉唑SFDA批准国内及进口情况
类别 原料药 注射剂 片剂 预制肠溶微丸 SFDA批准国内生产情况 厂家名称 无 阿斯利康（无锡）制药 阿斯利康（无锡）制药 无 规格 - 40mg 40mg; 20mg - 进口国家 瑞典 瑞典 瑞典 瑞典 SFDA批准进口情况 规格 - 40mg 40mg; 20mg 1g∶0.23g 有效期 2012.02.27至 2017.02.26 2012.02.27至 2017.02.27 2008.05.09至 2013.02.01 2008.03.07至 2013.03.06
（2）经查询，埃索美拉唑CDE网在审注射剂2家、片剂3家、肠溶微丸1家、胶囊剂2家、原料药4家。详见表4-2。
表4-2 埃索美拉唑CDE网在审情况
剂型 注射剂 企业名称 江苏奥赛康药业股份有限公司 江苏正大天晴药业股份有限公司 阿斯利康制药有限公司 片剂 杭州泰格医药科技股份有限公司 兰伯西实验室有限公司 江苏奥赛康药业股份有限公司 原料药 连云港润众制药有限公司 AstraZeneca AB 重庆莱美药业股份有限公司 肠溶微丸 胶囊剂 爱的发制药公司 爱的发制药公司 重庆莱美药业股份有限公司 状态开始时间 2012-03-23 2012-03-01 2012-02-24 2011-10-28 2011-09-20 2012-03-23 2012-03-01 2011-09-27 2010-05-20 2012-02-15 2011-10-27 2010-05-20 备注 - - 补充申请 进口 进口 - - 补充申请 4类新药 进口 进口 4类新药
4.1.3 埃索美拉唑专利情况
以下为埃索美拉唑美国及SIPO专利情况，详见表4-3、表4-4。
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表4-3 埃索美拉唑（艾美拉唑）美国专利情况
序号 1 2 复方/单方 艾美拉唑镁 艾美拉唑镁 艾美拉唑镁+萘普生 艾美拉唑钠 API ESOMEPRAZOLE MAGNESIUM ESOMEPRAZOLE MAGNESIUM ESOMEPRAZOLE MAGNESIUM; NAPROXEN ESOMEPRAZOLE SODIUM
表4-4 埃索美拉唑SIPO专利情况
序号 1 申请号 200980126581.0 专利名称 高化学纯度埃索美拉唑钠的制备方法和埃索美拉唑的新晶型 稳定形式的埃索美拉唑镁的制备方法 制备埃索美拉唑的铵盐的新方法 一种新的复方埃索美拉唑组合物 一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法 一种埃索美拉唑镁脂质体固体制剂 供注射用埃索美拉唑钠药物组合物 复方萘普生埃索美拉唑片 一种埃索美拉唑钠化合物及其制法 一种注射用埃索美拉唑钠制备方法 一种埃索美拉唑注射剂的制备方法 一种埃索美拉唑及其钠盐的制备方法 一种埃索美拉唑及其20
NDA公司 ASTRAZENECA ASTRAZENECA 剂型 缓释胶囊，微丸 缓释干混悬 缓释片 静脉注射剂 专利到期 2019 2020 ANDA 2个暂批 -- 3 ASTRAZENECA 2018 -- 4 ASTRAZENECA 2014 -- 申请人 力奇制药公司 申请日 2009-07-08 备注 - 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 200980136527.4 200780020611.0 201010033906.5 201110007462.2 201110196523.4 201110437050.2 201120277052.5 201110198483.7 201210197777.2 201110365491.6 201210085478.X 201110325048.6 力奇制药公司 阿斯利康(瑞典)有限公司 北京阜康仁生物制药科技有限公司 寿光富康制药有限公司 海南灵康制药有限公司 天津市汉康医药生物技术有限公司 天津市嵩锐医药科技有限公司 海南灵康制药有限公司 孙威 成都欣捷高新技术开发有限公司 中山市仁合药业有限公司 北京悦康科创医药科技有限公司 刘强 2009-07-20 2007-06-07 2010-01-06 2011-01-14 2011-07-14 2011-12-23 2011-08-02 2011-07-15 2012-06-15 2011-11-17 2012-03-28 2011-10-22 - - - - - - 授权 - - - - - 消化系统药物仿制调研报告 长春迪瑞制药有限公司
盐的制备方法 14 201210197734.4 一种埃索美拉唑钠制备方法 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法 一种埃索美拉唑镁肠溶微丸及其制备方法 一种埃索美拉唑钠的冻干粉针剂及其制备方法 复方萘普生埃索美拉唑药物组合物及其制备方法 新型S-奥美拉唑 (S)-奥美拉唑钾盐 新型S-奥美拉唑盐 高对映体选择性制备（S）- 奥美拉唑的方法 (S)-奥美拉唑镁盐的固体形式及其制备方法 孙威 南京优科生物医药研究有限公司 南京优科生物医药有限公司 南京新港医药有限公司 珠海润都制药股份有限公司 南京新港医药有限公司 南京优科生物医药研究有限公司 南京优科生物医药有限公司 天津市嵩锐医药科技有限公司 阿斯特拉公司（阿斯利康） 阿斯特拉曾尼卡有限公司 中国科学院成都有机化学有限公司 广东华南药业集团有限公司 2012-06-15 - 15 201210002536.8 2012-01-06 - 16 201210157605.2 2012-05-18 - 17 201110337537.3 2011-11-01 - 18 19 20 21 22 201110237741.8 98805521.X 00803231.9 201010168017.X 201110327265.9 2011-08-18 1998-05-25 2000-01-18 2010-05-11 2011-10-25 - 授权 授权 - - 23 200580021561.9 埃斯特维化学股份有限公司 2005-06-29 授权
4.1.4 埃索美拉唑国内市场格局
本品主要剂型为片剂和注射剂，规格有20mg和40mg。2009年本品占抗消化性溃疡及胃动力药物市场的份额为8.62%，排在第3位。口服剂型2002年获批进口，2004年获得国内生产批文，注射剂型2007年获批进口，2009年获得国内生产批文。
本品是阿斯利康独家产品，商品名为“耐信”，市场占有率100%。由于本品的治疗功效大部分与奥美拉唑相似，在某些方面更优于奥美拉唑，所以从疗效上来说可以替代奥美拉唑。另一方面，阿斯利康在国际市场上基本已经用本品取代了奥美拉唑，再加上奥美拉唑在国内的竞争十分激烈，所以在国内看来阿斯利康用埃索美拉唑替代奥美拉唑成为主打品牌只是时间的问题。埃索美拉唑专利到期时间为2018年。
2009年的新医保目录又将埃索美拉唑的注射剂型添加进去，对埃索美拉唑
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的市场发展有正面帮助。
表4-5 埃索美拉唑市场竞争格局
厂家 规格/剂型 商品名 耐信 市场份额 2007年 2008年 100% 100% 2009年 100% 江苏阿斯利康 片剂：20mg/40mg；注射剂：40mg
4.1.5 埃索美拉唑不良反应
在埃索美拉唑的临床试验中已确定或怀疑有下列不良反应，这些反应均没有剂量相关性。
（1）常见反应 (>1%, <10%) 头痛、腹痛、腹泻、腹胀、恶心/呕吐、便秘。 （2）少见反应 (>0.1%, <1%) 皮炎、瘙痒、荨麻疹、头昏、口干。 （3）罕见反应 (>0.01%, <0.1%) 过敏性反应，如血管性水肿，过敏反应, 肝转氨酶升高。 4.2 雷贝拉唑 4.2.1 雷贝拉唑简介
雷贝拉唑（rabeprazole）是一种抗分泌作用的可逆性的质子泵抑制剂，具有较高的PKaA值，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2~10倍，口服可在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用。该药可迅速有效地抑制基础和餐后胃酸分泌，尤其是夜间抑酸的效应明显优于奥美拉唑。与其它质子泵抑制剂一样，对幽门螺旋杆菌具有明显的体外抗菌活性，与抗生素同时配合使用时，可有效地消除幽门螺旋杆菌感染。
雷贝拉唑由日本卫材于1998年12月研发上市，其片剂2000年2月获SFDA批准，商品名为“波利特”，专利至2013年5月期满。注射用雷贝拉唑钠于2004年5月12日在印度首次上市。在2009年全球畅销药物500强中排在第36位，销售额约27亿美元。雷贝拉唑于2001年在我国批准上市。 4.3.2 雷贝拉唑SFDA和CDE批准情况
（1）经查询，雷贝拉唑SFDA批准国内原料药7家、片剂7家、胶囊剂4家；SFDA批准进口原料药2家、片剂1家。详见表4-6。
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