a
如果在药品设计有特殊的功能（例如含计数器的瓶盖），则不论是什么剂型或给药途径，都要证
明包装系统能正常发挥此功能，这点须注意。
b
关于术语混悬剂的定义，请见表1的脚注。
表2中代码的含义： 保护性：
L（避光，如果适用的话） S（避免溶剂损失/泄漏）
M（避免无菌制剂或有微生物限度的制剂受到微生物污染） W（避免水蒸气影响）
G（避免活性气体影响，如果适用的话） 相容性：
情况1c：液体制剂，可能会与容器密封系统组件发生相互作用（请见第III.B.1中有关例子）。 情况2c：待溶解的固体制剂；在溶解后极可能与其容器密封系统组件发生相互作用。 情况3c：固体剂型，与其容器密封系统组件发生相互作用的可能性较低。 安全性：
情况1s：通常要提供USP生物反应性测试数据、提取物研究/毒理学评估报告、迁移物限度和每批药品迁移物的监控数据。
情况2s：通常提供USP生物反应性测试数据，可能需提供提取物研究/毒理学评估报告。 情况3s：通常以水介质的制剂，合理引用间接食品添加剂条例就足够了。非水介质或含有助溶剂的水介质制剂，一般要求提供额外的适用性信息（请见第III.F部分）。 情况4s：通常合理引用间接食品添加剂条例就足够了。
情况5s：通常除口腔接触组件外（应提供USP生物反应性测试数据），所有组件可合理引用间接食品添加剂条例。 性能：
情况1d：经常要关注。
情况2d：可能要关注。情况3d：很少关注。 2．包装组件的质量控制
申报资料除提供证明拟用容器密封系统适合其预期用途的数据外，还应提供保证包装组件质量一致性的质量控制方法（请见第III.C.3节）。这些质量控制方法的目的是避免上市后包装组件的生产工艺或材料的变化，以防止对制剂的质量造成不良影响。 通常主要考虑的是物理特性和化学组成的一致性。 a．物理特性
所关注的物理特性包括尺寸标准（例如形状、口径、壁厚、允许公差）、包装组件连续生产的关键物理参数（例如单位重量），以及性能特征（例如定量阀喷药体积或注射器活塞滑动性）。如果尺寸参数的异常变化未被检测到，则可能会影响包装的透过性、药物递送性能或容器与封盖间密
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封性。任何能够影响制剂质量的物理参数的变化，均被视为重大的变化。 b．化学组成
包装材料的化学组成可能会影响包装组件的安全性。新材料14可能导致新物质迁移到制剂中或造成已知提取物含量的变化。化学组成还可以通过改变流变学特性或其他物理性质（例如弹性、耐溶剂性或透气性）而影响包装组件的相容性、功能特性或保护性能。
化学组成的改变可能是由于配方或加工助剂（例如使用不同的脱模剂）的变化引起的，也可能是使用新供应商的原料造成的。与纯化学品供应商的变化不同，聚合物材料或生物来源材料的供应商改变，很可能导致意外的组成变化，因为聚合物材料和天然材料通常是复杂的混合物。生产工艺的变化也可能导致组成变化，例如使用不同的操作条件（如固化温度的显著改变）、或者采用不同的设备，或二者均不同。
配方变更可视为包装组件质量标准的变更。包装组件的生产厂改变配方后，应向购买该组件的公司报告，并且修改相关的DMF文件。然后，按照21 CFR 314.70（a）或601.12的规定，购买该组件的公司须申报相关药品的变更报告。包装组件的原料或中间体生产厂，应当通知其客户拟变更的配方或生产工艺，并在实施这类变更前更新其DMF。看起来无关紧要的变更可能会对上市药品造成意外的后果。
用稳定性研究方法，来监测容器密封系统的质量一致性、与制剂的相容性和对制剂提供的保护程度，通常是可接受的。关于安全性，目前还没有监测包装系统和组件安全性相关的通用政策。唯一例外的是吸入性制剂须常规每批监测聚合物和人造橡胶组件的提取物特性。 3．相关配件
相关配件一般用来将制剂输送给患者的包装组件，但在其整个有效期内，存放时不与药品接触。这些配件在上市包装中独立包装，在容器打开时连接到容器上，或仅在给药时使用。量勺、量杯、定量注射器和阴道给药管是典型的一些仅在给药过程中接触制剂的例子。与密封件结合的手动泵或滴管是从打开包装系统到完成给药方案期间接触制剂的例子。
根据具体的药品，以及组件在药品中的实际应用，完整装配的组件及其部件应符合适用性标准（请见第III.B.1 节和第III.B.2 节）。安全性和功能性是确定适用性最常见的考虑因素。在评估配件的适用性时，还应考虑相关组件和制剂直接接触的的时间长短。 4．次级包装组件
与主要包装和相关配件不同，次级包装组件不与制剂接触。例如纸箱（一般由纸或塑料制成）和外包装（可能由单层塑料或金属箔材、塑料和/或纸制成的板材）。 次级包装组件一般起到以下列一种或多种额外功能： a．避免水汽或溶剂过多地透过包装系统。
b．避免活性气体（空气中氧气、顶端填充气体或其它有机蒸汽）过多地透过包装系统。 c．为包装系统提供避光保护。
d．保护易变形的包装系统，或为包装系统免受粗暴操作而提供额外保护。
e．避免微生物污染的额外措施（即通过维持无菌状态或避免微生物侵入包装系统）。 申请资料中提交的容器密封系统信息，重点通常是主包装组件。对于次级包装组件，大概描述即可，除非该组件用来为制剂提供某些额外的保护措施。在这种情况下，应提供更完整的信息和数据，以证明次级包装组件确能提供额外的保护（请见第III.B.1 节和第III.B.2节）。
由于次级包装组件不与制剂接触，因此通常较少关注它们的组成材料。但是，如果包装系统相对有透过性，则制剂被污染的可能性就增加，污染的来源有油墨和粘合剂，或次级包装中存在的挥发性物质。（例如，发现LDPE 瓶内包装的溶液被盛装它的次级包装的挥发性成分污染）。在这种情况下，应将次级包装组件视为潜在的污染源，应考虑其组成材料的安全性。
C．为支持任何药品的初次申请而应提交的资料15
申请资料（NDA、ANDA或BLA）CMC部分中应当提供的其他资料相关的信息和讨论请见附录E列出的指导原则。 1．说明
申报资料的CMC 部分应当提供整个容器密封系统的总体说明。此外，申请人还应提供包装系统每个组件的以下信息：
a．产品名称、产品代码（如果有的话）、生产厂名称及地址、包装组件物理特征（例如型号、大小、形状和颜色）。
b．组成材料（即塑料、纸、金属、玻璃、人造橡胶、涂料、粘合剂和其他此类材料）的特征性信息，即可以通过特定的特征性信息（代码名称和/或代码编号）和来源（生产厂名称）进行材料的识别16。还应提供可替代组成材料的信息。消费后回收的塑料，不能用于主包装组件的生产中，如果用于次级包装或相关配件，则应提供该材料可用于预期用途的安全性和相容性依据。c．申请人应当说明对包装组件进行的任何加工或处理过程（例如洗涤、覆层、灭菌或去热原）17。 2．关于适用性的资料
a．为了确证安全性和保证质量一致性，应提供生产包装组件的每种材料完整的化学组成。 b．应提供适当的合格性确认试验和鉴别试验的结果。应当提供试验、方法、接受标准、标准品和充分的验证信息。
关于保护性，一般认为USP关于光透过、透湿性、微生物限度和无菌的检查（请见附录A）就足够了。USP规定的其他试验（例如透气性、溶剂泄漏，容器完整性）也可能也是必要的。 关于安全性和相容性，对于可能与包装组件发生相互作用并把提取物带入患者体内的制剂，应当提供提取物研究/毒理学评估的报告，以说明其安全性和相容性（见表1）。对于不太可能发生相互作用的制剂，可以使用其他试验（例如USP生物反应性试验）或文献（例如合理引用21 CFR 174 - 786 项下间接食品添加剂条例）来说明安全性和相容性问题（见表2）。例如，合理引用间接食品
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添加剂条例对于固体口服制剂一般就足够了。
对于性能，如果测试和接受标准与其预期目的相匹配，则USP和非USP的功能性检查结果足以说明。
用UPS规定的测试方法，来建立组成材料或包装组件的特性检查和特征鉴别方法，通常被认为是充分的。
对于非USP规定的测试方法，申请人应提供该测试方的依据、完整并详细地描述试验过程，并解释本试验的目的。如果USP 有相应的检查法，应提供两种种方法的对比数据。所提供的支持性数据应包括：该测试对其预期用途的适用性及其方法学验证。
装配后容器密封系统的测试通常由申请人（或申请人委托的检测实验室）进行，并在申报资料中提供试验结果。这类测试可能包括真空泄漏试验、透湿性和重量损失或培养基灌装试验。 单个包装组件的测试一般由组件的生产厂进行并通过DMF进行报告（请见第V部分）。 3．关于质量控制的资料
包装组件的制造商和药品生产商共同承担保证包装组件质量的责任。上述公司应具有适当的质量控制程序，以使能生产出质量一致的组件。药品生产厂必须有包装组件和材料的入库检查程序（21 CFR 211.22、211.84和211.122）。对于大多数药品，药品生产厂可根据组件供应商的检验报告（COA）或合格证（COC）以及适当的鉴别检查，来接收每批包装组件（21 CFR 211.84（d）（3）），前提是定期验证供应商的检验数据。根据供应商的COA或COC接收包装组件，并非适用所有情况（例如某些吸入性制剂的包装组件）。 a．申请人
申请人应提供验收包装组件的检查和方法。如果基于供应商的COA或COC放行，则应提供供应商的验证方法。供应商的COA或COC的数据应明确说明该批次符合申请人的接受标准。如果适用的话，还应包括迁移物的标准限度。
应提供包装组件的尺寸和性能标准。尺寸信息通常用详细的示意图（附有目视尺寸和公差）标注，可以通过包装组件生产厂的DMF提供。如果该包装组件是已提供示意图的较大装置的一部分或者该组件设计上并不复杂（例如瓶盖垫片），则没必要提供单独的示意图。 b．销售给药品生产厂的包装组件生产厂
每个向药品生产厂提供包装组件的生产厂，应提供质量控制方法，以确保每批组件的物理和化学特性一致。一般包括放行标准（和检查方法，如果适用的话）和生产工艺。如果包装组件的放行基以统计学的过程控制18，则应提供完整的过程（包括控制标准）描述及其验证资料。
生产工艺的描述一般是概要性的，应包括生产后但装运前对包装组件进行的任何操作（例如洗涤、覆层和/灭菌）。在某些情况下，可能需要该描述更为详细具体，并包括中间过程控制。 本部分信息可通过DMF提供（请见第V节）。
c．组成材料的生产厂，或用于生产其他包装组件的组件生产厂
包装组件生产厂的质量控制措施有时候完全或部分依赖用于制造包装组件中间体（用于生产该
组件）的生产厂的质量控制程序。如果这样的话，每个与最终包装系统相关的生产厂都应提供应提供质量控制方法，以确保每批组件的物理和化学特性一致。
每个组成材料的生产厂应提供用于维持其产品化学特性一致性的质量控制方法。 上述信息可通过DMF提供（请见第V节）。 4．稳定性数据（与包装有关）
进行药品的稳定性试验，应采用拟定的容器密封系统。应明确每个稳定性试验中采用的包装系统。
稳定性试验中，应监控容器密封系统不稳定的迹象。在必要时，稳定性试验方案中应包括包装系统的评价指标。即使尚未开展正式的包装系统质量试验，申请人也应调查稳定性试验中所用包装系统的任何可见变化。观测结果、调查结果和纠正措施均应列在稳定性试验报告中。如果纠正措施需要更换批准的容器密封系统，则应提交补充申请。
关于稳定性试验的指导原则，请见FDA关于提交人用药品和生物制品稳定性资料的指导原则（1987年2月）。稳定性试验的指导原则正在修订，在其终稿发布时将替代FDA原料药和药物制剂的稳定性试验（1998年6月）指导原则草案。 表3.任何药品的初次申请资料应包括的信息
描述 容器密封系统整体概述，以及： 对于每个包装组件： ● 名称，产品代码，生产商，物理特征 ● 组成材料（每个材料的名称，生产商，产品代码） ● 任何后续的加工处理过程，如有 适用性 保护性：（视具体情况，对每个组件和/或容器密封系统进行说明） ● 光照 ● 反应气体（如氧气） ● 水分透过 ● 溶剂减失或泄露 ● 微生物污染（无菌/容器完整性，生物负荷量的增加，微生物限度） ● 污物 ● 其他 安全性：（视具体情况，对每个组成材料进行说明） ● 所有塑料，合成橡胶，粘合剂等的化学组成 ● 视材料的具体情况，提取物情况b a提取物研究/毒理学评估，视具体情况而定 适当的USP（美国药典）测试 合理引用间接食品添加剂法规（21CFR 174-186）
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