化学药补充申请技术指导原则(下)
前提条件
1 原药品包装系统产品稳定性不存在问题
2 产品在运输和贮藏期间，其脆碎度及相关物理性质不受到影响。 研究验证工作
1 说明变更原因，并详细描述变更情况。
2 说明所用干燥剂的组成，并在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。 3 证明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化。 （三）Ⅲ类变更
此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，包括不属于在Ⅰ、 Ⅱ类变更的情况，或即使属于Ⅰ、Ⅱ类变更但不满足前提条件的。具 体情况如：
1、除Ⅱ类变更中提及的直接接触药品的包装材料改变，如口服制剂 由瓶装改为泡罩包装，大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶。 2、对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变，例如： 2.1 将玻璃安瓿变更为带有橡胶塞的玻璃瓶。 2.2 从其他包装系统变更为预填充系统。 2.3 从单剂量包装变更为多剂量包装。 2.4 包装容器的大小和形状发生改变。
3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。 51
4、包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药 剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。 5、变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用 过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料， 在眼用软膏制剂中未曾使用过等。
此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，需进行全面的研究 验证工作：
1、说明变更原因并详细描述变更的具体情况。
2、提供新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市 的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。
3、对1－3 批生产规模或GMP 车间生产样品进行3－6 个月加速及长 期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。 稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药 物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成 份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在质量减少的情况等，并针 对性开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影 响。
4、新包装产品的检验报告书。
5、对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的 研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。 6、对说明书包装标签中的相关内容进行修改。 十、变更进口药品的产地
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新产地必须已获得所在国家或地区药品主管当局的药品GMP认 证，而且，该变更已获得药品生产厂所在国家或地区药品主管当局批 准。
总体上，除生产设备外，变更产地药品处方及制备工艺等没有改 变，包括辅料、溶剂、生产过程的中控标准和方法等需保持一致。如 变更药品产地的同时，其处方或制备工艺发生改变，需按照本指导原 则相关章节要求进行研究和验证。 （一）总体考虑
变更药品生产的产地后，新产地生产设备、生产环境（温度和湿 度）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，新产地是否获得 药品GMP认证，以及是否能够严格按照GMP要求进行生产和对生产过程 进行控制，均会对药品生产和药品质量产生影响，甚至可能影响到药 品安全性和有效性，一般需要进行比较全面的研究和验证工作。 研究工作宜根据（1）变更的具体情况，（2）变更对药品的影响 程度，（3）剂型的特点等综合进行。研究工作中除重点关注变更前后 杂质情况（杂质个数、杂质含量）是否一致外，更需要关注药品产地 变更是否可能影响药品体内吸收或疗效的重要指标的改变，如药物溶 出或释放行为。 （二）II类变更
1、具体变更情况及前提条件
这种变更包括改变药品的生产地点或药品中间生产环节的生产 地点，但产地变更未引起药品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改 53
变，杂质情况（个数、含量）与原产地是一致的或在相同的范围。变 更产地应不产生新的杂质。
对于无菌制剂，和任何给药途径的缓释、控释制剂生产地点的变 更，可能会对药品产生较显著的影响，不属于此类变更的范畴。 2、研究验证工作
根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表10-1）。 研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变 更前后药品进行比较性研究，重点证明药品产地变更并未引起药品与 体内吸收及疗效有关的物理性质的改变，可参照本指导原则第四章 “变更药品处方中已有药用要求的辅料中”有关研究验证工作进行。 表10-1 变更进口药品的产地（II类变更） 变更情况前提条件研究验证工作 变更进口药品的产地1,2,3 1,2,3,4 前提条件
1 变更前后药物溶出/释放行为一致，或药品与体内吸收或疗效有关 的重要理化参数或指标保持一致。
2 药品不属于无菌制剂，也不属于任何给药途径使用的缓释、控释制 剂。
3 新产地已获GMP认证，该变更已获得生产国或地区药品主管当局批 准。
研究验证工作
1 详细说明新产地生产和操作过程情况。
对调整或使用的新设备，需按照《药品生产质量管理规范》基本原 则进行验证。
2 对变更前后至少二批中试规模产品进行比较性研究，重点证明变更 前后药物溶出/释放行为，或药品与体内吸收或疗效有关的物理性质 没有改变。
研究工作还需证明新产地药品的杂质情况（个数、含量）与原产 地是一致的或在相同的范围，未产生新的杂质。 54
3 新产地三批样品的检验报告书。
4 对新产地1－3批生产规模或在符合GMP条件的车间生产的药品进行 3－6个月的加速及长期留样实验，并与原产地产品稳定性情况进行比 较。
（三）III类变更
此类变更一般认为对药品可能产生较显著的影响，如新产地杂质 情况与原产地产品不同，或产生新的杂质等。任何给药途径的缓释、 控释制剂生产地点的变更属于此类变更的范畴。 此类变更需要进行的研究验证工作主要有：
1、申明新旧产地药品生产过程和生产中质量控制方法是一致的。如 生产过程有任何不同，需详细说明。 2、详细说明新旧产地生产情况。
3、新产地生产过程的验证资料（包括无菌生产和灭菌工艺的验证工 作），研究资料需充分证明新产地药品生产、过程控制符合原产品注 册时的要求，终产品质量符合标准的规定。
如药品生产质量控制方法发生改变，需进行方法学验证研究。 4、根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行 比较性研究，药品产地变更并未引起产品与吸收及体内疗效有关的物 理性质的改变，可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用 要求的辅料中”有关研究验证工作进行。
如研究发现产地变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒 性。
5、新产地三批产品符合现行质量标准的检验报告书。 55
6、对新产地1－3 批生产规模或在符合GMP 条件的车间生产的药品进 行3－6 个月的加速及长期留样实验，并与原产地产品稳定性情况进 行比较。
7 对于全身给药的缓释、控释等特殊释放制剂，由于变更药品生产的 产地可能对药品产生较显著的影响，需要进行比较全面的研究和验证 工作，需考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。其他制剂则 一般不需要进行生物等效性研究。
如注册申请人有充足的理由和依据，申请免除生物等效性实验， 需进行翔实的研究和分析。如无法进行生物等效性实验，可考虑进行 临床验证。
十一、变更进口药品生产所用原料药的产地以及变更单独进 口的原料药的产地
变更进口药品所用原料药产地一般有三种情况，即变更原料药产 地，增加原料药产地和撤消原料药产地。
对于单独进口的原料药，根据注册法规的要求，不同的产地是给 不同的注册证，故不存在增加和撤消产地的问题。
原料药的新产地应已获得所在国家或地区药品主管当局的GMP认 证，或获得相当于药品生产质量管理体系的认证（如已获得ISO9000 质量管理体系认证），而且该变更应已获得生产厂所在国家或地区药 品主管当局批准。
总体上，变更产地合成路线和方法应保持一致，或仅有微小的调 整。如变更原料药产地的同时，其合成路线和方法发生改变，则需按 56
照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。 （一）总体考虑
变更药品生产所用原料药产地，由于新产地生产设备、生产环境 （温度和湿度）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，新产 地是否能够严格按照GMP要求进行生产和对生产过程进行控制，均会 对原料药生产，甚至药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的 研究验证工作，因此变更原料药产地一般归入II类变更和III类变更。 研究工作宜根据（1）变更的具体情况，（2）变更对药品的影响 程度，（3）原料药性质综合进行。研究工作中需重点关注变更前后原 料药关键理化性质（如粒度分布、晶型）和杂质情况等是否保持一致。 （二）II类变更
1、变更进口药品生产所用原料药产地及变更单独进口的原料药产地 1.1 具体变更情况及前提条件
这种变更包括改变原料药生产或处理地点，但原料药的关键理化 性质（如粒度分布、晶型）和杂质情况等需保持一致。 1.2 研究验证工作
根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表11-1）。 研究工作重点是证明变更前后原料药各项指标，尤其是原料药的 粒度分布、晶型、杂质情况均与变更前一致或在相同的范围。变更产 地应不产生新的杂质。
2、增加进口药品生产所用原料药产地
这种变更指在目前原料药生产产地外再增加一个新的产地。其变 57
更的前提条件和研究验证工作研究参照上述变更原料药产地进行。 3、撤消进口药品生产所用原料药产地
这种变更指撤消目前原料药多个生产产地中的一个产地，但要求 该原料药目前至少还有一个产地正在生产。
表11-1 变更（进口）药品生产所用原料药产地（II类变更） 变更情况前提条件研究验证工作
变更进口药品生产所用原料药产地1,3 1,2,3,4,5 增加进口药品生产所用原料药产地1,3 1,2,3,4,5
撤销进口药品生产所用原料药产地2 / 变更单独进口的原料药产地1,3 1,2,3,4,5 前提条件
1 变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（粒径分布、晶型）和 杂质情况等应与变更前产品在相同限度范围，或保持一致。不得产生 新的杂质。
2 该原料药目前至少还有一个产地正在生产。
3 新产地必须已获得GMP认证，或获得相当于药品生产质量管理体系 的认证。
该变更应已获得生产国或地区药品主管当局批准。 研究验证工作
1 详细说明新产地生产和操作过程情况。 2 新旧产地原料药的批分析研究资料。 3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。
4 对新产地1－3批生产规模或在符合GMP条件的车间生产的原料药进 行3－6个月的加速及长期留样实验，并与原产地原料药稳定性情况进 行比较。 （三）III类变更
此类变更包括改变原料药生产或处理地点，生产、处理过程可能 有微小的调整，原料药关键理化性质（如粒度分布、晶型）与变更前 一致或在相同的范围，但杂质情况与原产地产品不同，如产生新的杂 58
质等，但该杂质的限度仍符合《杂质研究的技术指导原则》的有关规 定。
此类变更需要进行的研究验证工作主要有：
1、申明新旧产地原料药生产、处理过程和生产中质量控制方法是一 致的。如新旧产地生产过程有任何不同，需详细说明。 2、详细说明新旧产地生产和操作过程情况。
3、研究资料需充分说明新产地生产的原料药适用于制剂生产的需要。 研究工作可根据制剂特性和原料药性质进行，如用于口服固体制剂， 可进行溶出或释放行为检查，对喷雾剂、吸入剂可对有效部位的药物 沉积量进行比较研究。如有充分的理由和依据，认为不需要进行该项 研究，需进行翔实的研究和分析。
4、新旧产地生产的原料药的全面质量对比研究资料，研究所采用的 方法需经过验证，重点考察产地变更后原料药的杂质及与剂型有关的 指标（如晶型、粒度及分布等）是否保持一致。 5、三批样品符合现行质量标准的检验报告书。
6、对新产地1－3 批生产规模或在符合GMP 条件的车间生产的原料药 进行3－6 个月的加速及长期留样实验，并与原产地原料药稳定性情 况进行比较。
对于进口药品生产所用原料药变更产地后，鉴于此类变更可能对 药品产生影响，建议对使用变更产地后原料药制备的药品进行稳定性 考察，其它要求同前述第6 条。 59